Brain circuit disorders are expressed in manifold symptomatic forms — from impulsive behavior to intrusive cognition or depressed mood. But to facilitate their targeted treatment, how can a precise understanding of unequivocal couplings between brain circuits and symptoms be established? Deep brain stimulation (DBS), in synergy with high-resolution connectomics, may open a promising window into the circuit architecture of the brain’s dysfunction. Through an ‘informational lesion’, DBS is thought to downregulate abnormal information processing in malfunctioning circuits. As such, it may prove a useful tool for identifying pathologically altered networks. Exemplarily probing this concept, this dissertation exploited the seeming paradox of the same, small subcortical structure — the subthalamic nucleus — acting as an effective treatment target for four phenomenologically heterogeneous brain disorders. This circumstance allowed to disentangle whether modulation of one shared — or rather multiple different — dysfunctional brain circuits would be linked with optimal therapeutic benefit in each of them. To this end, we studied beneficial stimulation effects of 534 DBS electrodes in retrospective data from 267 patients with either Parkinson’s disease, dystonia, obsessive-compulsive disorder, or Tourette’s syndrome across ten international DBS centres. By the impact of their modulation on cardinal symptom domains, we discerned disease-specific hyperdirect pathways that parcellated the frontal cortex into distinct segments. Stimulating dysfunctional connectivity with the sensorimotor cortex in dystonia, primary motor cortex in Tourette, supplementary motor cortex in Parkinson’s disease, and cingulate cortices in obsessive-compulsive disorder emerged as most critical for optimal treatment benefit. Notably, a similar, but downscaled representation of dysfunction was echoed at the focal site of subcortical stimulation. Beyond successful retrospective validations in independent patient cohorts, fine-tuning of electrode placement or stimulation parameters in three prospective patient cases demonstrated first clinical potential of these mappings. In the future, extending this strategy towards a broader spectrum of circuitopathies may accelerate the creation of a detailed ‘roadmap’ across all symptom-circuit couplings existing within the brain. Akin to the concepts of the connectome or genome, we may formalize this comprehensive description as the ‘dysfunctome’. Advancements in connectomic imaging techniques and resources may allow to map the dysfunctome at increasingly granular (symptom-specific or somatotopic) resolution with potentially transdiagnostic relevance to open new avenues for personalized treatment. Ultimately, the dysfunctome, examined through the lens of DBS, may prove useful as a harmonizing principle for (non)invasive brain circuit therapeutics.
Netzwerkerkrankungen des Gehirns äußern sich in vielfältigen symptomatischen Formen — von impulsivem Verhalten über intrusive Kognitionen bis hin zu depressiver Stimmung. Wie kann jedoch ein präzises Verständnis über eindeutige Netzwerk-Symptom-Verschaltungen gewonnen werden, um deren gezielte Behandlung zu ermöglichen? Die tiefe Hirnstimulation (THS) könnte im Zusammenspiel mit hochauflösender Konnektomik einen vielversprechenden Einblick in die Netzwerkarchitektur von Hirndysfunktionen eröffnen. Insbesondere geht man davon aus, dass die THS abweichende Informationsverarbeitung in dysfunktionalen Schaltkreisen mittels „informationeller Läsionen“ herabreguliert. Somit könnte sie sich als nützliches Werkzeug zur Identifizierung pathologisch veränderter Netzwerke erweisen. Um dieses Konzept beispielhaft zu prüfen, machte sich die vorgestellte Dissertationsstudie das scheinbare Paradoxon zunutze, dass dieselbe kleine subkortikale Struktur — der subthalamische Kern — als effektives Behandlungsziel für vier phänomenologisch heterogene Hirnstörungen dient. Dieser Umstand ermöglichte es zu klären, ob die Modulation eines gemeinsamen — oder vielmehr unterschiedlicher — dysfunktionaler Hirnschaltkreise mit optimalem Therapieerfolg assoziiert ist. Dazu untersuchten wir Stimulationseffekte von 534 THS-Elektroden durch retrospektive Daten von 267 Patient*innen mit Parkinson, Dystonie, Zwangsstörung oder Tourette-Syndrom aus zehn THS-Zentren. Anhand des Modulationseffektes auf die jeweilige Hauptsymptomatik identifizierten wir krankheitsspezifische hyperdirekte Hirnschaltkreise, welche den Frontalkortex in umschriebene Territorien unterteilen. Modulation dysfunktionaler Konnektivität mit dem sensorimotorischen Kortex bei Dystonie, dem primärmotorischen Kortex bei Tourette, dem supplementärmotorischen Kortex bei Parkinson sowie cingulären Kortizes bei Zwangsstörungen erwies sich als entscheidend für optimalen Therapieerfolg. Innerhalb des subthalamischen Zielgebiets bildete sich eine ähnliche, jedoch räumlich verkleinerte organisatorische Topografie ab. Neben retrospektiven Validierungen in unabhängigen Kohorten zeigten feinabgestimmte Elektrodenplatzierung oder Stimulationseinstellungen in drei prospektiven Patient*innen erstes klinisches Potenzial der Kartierungen. Zukünftig könnte die Erweiterung dieser Strategie auf ein breiteres Erkrankungsspektrum die Entwicklung einer detaillierten Symptom-Netzwerk-Landkarte im Gehirn vorantreiben — und damit eine umfassende Beschreibung des „Dysfunktoms“, welches wir analog zum Konnektom oder Genom konzeptualisieren. Mit Fortschritten in der Konnektomik-Bildgebung und entsprechender Ressourcen könnten zunehmend detaillierte (symptom-spezifische oder somatotopische) sowie potenziell transdiagnostische Kartierungen personalisierte Behandlungsperspektiven eröffnen. Durch die Linse der THS untersucht, könnte sich das Dysfunktom letztlich als harmonisierendes Prinzip für (nicht)invasive Netzwerkmodulationsmethoden erweisen.
