dc.contributor.author
Opitz, Damaris
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:11:07Z
dc.date.available
2011-09-07T10:37:48.717Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4717
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8917
dc.description.abstract
Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag zur Verbindung zwischen dem hetero-
und polygenen Erbgang der Schizophrenie einerseits und der Komplexität des
rein klinisch definierten uneinheitlichen Phänotyps dieser Erkrankung
andererseits leisten. Dazu dient ein als Krankheitskorrelat gewerteter und
neurobiologisch definierter Endophänotyp (Beta- Frequenzbänder des Ruhe-EEG),
der vermutlich direkter und stärker als der Phänotyp selbst den Einfluss eines
einzelnen, aus anderen Studien bereits bekannten Polymorphismus (SNP rs279845
im GABRA2-Rezeptorgen auf Chromosom 4) abbildet. Die Charakteristika des Ruhe-
EEG erfüllen fast alle Voraussetzungen für neurobiologische Krankheitsmarker
und stellen somit geeignete Kandidaten für Endophänotypen dar. Eine Reihe von
Untersuchungen zeigten, dass sich im Ruhe-EEG schizophrener Patienten mehr
Beta-Aktivität ableiten lässt als bei gesunden Probanden. In anderen
Untersuchungen mit alkoholabhängigen Patienten wurde ein Zusammenhang zwischen
der bei alkoholkranken Patienten ebenfalls vermehrt auftretenden Beta-Power
des Ruhe-EEG und einem Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs279845
festgestellt. Die durch den SNP rs279845 verursachten Genotypvariationen (A/A,
A/T oder T/T) im GABRA2 Rezeptorgen können das Gleichgewicht zwischen Erregung
und Hemmung modulieren und so zu unterschiedlich starker Aktivität der Beta-
Frequenzen führen. In diese Studie wurden 110 Patienten aus dem schizophrenen
Formenkreis (F20-F25) und 343 gesunde Probanden eingeschlossenen. Bei allen
erfolgte eine elektrophysiologische Untersuchung, in der der Anteil absoluter
Powerwerte des gesamten Beta-Frequenzbandes über den Elektroden F3, Fz und F4
berechnet wurde. Zudem erfolgte eine DNA-Analyse, in der mittels einer RT-PCR
explizit nach dem SNP rs279845 auf dem GABRA2-Gen und den sich daraus
ergebenden möglichen Genotypen gesucht wurde. Die Daten wurden statistisch
(Hauptanalyseverfahren: Multifaktorielle Kovarianzanalyse (MANCOVA)) auf eine
Assoziation zwischen den Genotypen des SNP rs279845 und der Power im Beta-
Frequenzband geprüft. Die Beta-Power wurde in drei Frequenzbänder (Beta 1-3)
unterteilt und diese als abhängige Variablen festgelegt. Als unabhängige
Variablen (Faktoren) wurden zum einen die Eigenschaft ‚Gruppe’ (Patienten und
Probanden) und zum anderen die Eigenschaft ‚Genotypen’ des SNP rs279845 (A/A,
A/T, T/T) definiert. Alter, Geschlecht und Medikation wurden als Kovariaten in
die Berechnung mit aufgenommen. 1\. Hypothese: Das Ruhe-EEG bei schizophrenen
Patienten zeigt über frontalen Hirnregionen (an den Elektroden F3, Fz und F4)
mehr Beta-Power als bei gesunden Probanden. Übereinstimmend mit den
Ergebnissen anderer Studien konnten auch bei den schizophrenen Patienten
dieser Arbeit höhere Powerwerte in den drei Beta-Frequenzbändern abgeleitet
werden als bei den gesunden Kontrollen. In der MANCOVA wurde ein signifikanter
Gesamteffekt des Faktors ‚Gruppe’ auf alle drei Beta-Frequenzbänder sichtbar
und auch in dem Test der Zwischensubjekte stellten sich signifikante
Einzeleffekte auf jedes der drei Beta-Frequenzbänder dar. Die (ungewichteten)
Mittelwerte der Beta-Frequenzbänder wiesen bei den schizophrenen Patienten
höhere Mittelwerte auf als bei den gesunden Kontrollen. 2\. Hypothese: Es gibt
einen Zusammenhang zwischen den verschiedenen Genvarianten des
Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs279845 (A/A, A/T, T/T) und den
Powerwerten der drei Beta-Frequenzbänder (Endophänotypen) über frontalen
Hirnregionen (an den Elektroden F3, Fz und F4). Der homozygote Genotyp A/A des
SNP rs279845 zeigte in der statistischen Überprüfung bei allen drei Beta-
Frequenzbändern die höchsten Randmittelwerte, der homozygote Genotyp T/T die
zweithöchsten und der heterozygote Genotyp A/T die niedrigsten Werte. Dabei
wiesen die Individuen mit dem selteneren homozygoten Genotyp A/A die höchsten
Werte im langsamen Beta 1-Frequenzband auf. Somit werden messbare EEG-
Veränderungen im Beta-Frequenzband mit größter Wahrscheinlichkeit bei eben
diesem Genotyp auftreten. 3\. Explorative Fragestellung: Ist die
Häufigkeitsverteilung der Genvarianten des Einzelnukleotid-Polymorphismus
(SNP) rs279845 bei den schizophrenen und gesunden Studienteilnehmergruppen
unterschiedlich? Die allgemeine Genotypenverteilung (A/A, A/T, T/T) der
Stichprobe aus schizophrenen und gesunden Teilnehmern befand sich im Hardy-
Weinberg-Equilibrium (HWE), war also innerhalb der Gruppen statistisch
ausgeglichen. Auf dieser Grundlage konnte ein möglicher Interaktionseffekt der
Kombination aus den Faktoren ‚Genotypen’ und ‚Gruppe’ auf die Beta-
Frequenzbänder mit Hilfe einer Interaktionsrechnung (Genotypen*Gruppe) in der
MANCOVA getestet werden. Diese Berechnung ergab keinen signifikanten
Interaktionseffekt. Zusammengefasst liefert die vorliegende Arbeit Hinweise
auf Effekte der einzelnen Faktoren ‚Gruppe’ (schizophrene und gesunde) und
‚Genotypen’ des SNP rs279845 auf die Beta- Frequenzbänder (Endophänotypen).
Zudem wurde ein Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Beta-Power
beobachtet. Ein direkter statistischer Zusammenhang zwischen Genotyp und
Phänotyp im Sinne der explorativen Fragestellung konnte nicht bekräftigt
werden. Ein wichtiger Limitationsfaktor für eine neurogenetische Betrachtung
ist die dafür eher geringe Fallzahl (453 Teilnehmer), die die Interpretation
der Ergebnisse erschwert. Insgesamt jedoch bestätigt die vorliegende Arbeit
den aktuellen Stand der Forschung in der Hinsicht, dass Differenzen in der
Expression oder Funktion des GABA-A Rezeptors über eine Modulierung der
neuronalen Exzitation bei der Generierung der Beta-Aktivität eine zentrale
Rolle spielen.
de
dc.description.abstract
This association study builds on research demonstrating that schizophrenic
patients have increased beta activity compared to healthy subjects. Moreover,
huge collaborative studies investigating alcoholic patients showed that the
increased beta power of these patients in resting electroencephalogram (EEG)
is linked to GABA-A receptor genes. More specifically research in this field
identified an association of increased beta power with a single nucleotide
polymorphism (SNP) rs279845 in the GABRA2 receptor gene. The SNP rs279845 is
located on chromosome 4; it replaces the DNA base adenine to thymine, and
implicates three genotypic variations A/A, A/T, T/T. Therefore, this work
tested the hypothesis whether a variation of the GABRA2 receptor gene is
associated with an increase of beta power in the resting EEG. The beta power
is used as a neurophysiological marker of schizophrenia (endophenotype). This
endophenotype is considered to be determined by fewer genes than the phenotype
schizophrenia. This study includes 110 schizophrenic patients and 343 healthy
subjects. From each participant a 5 minutes resting EEG was recorded and the
genotype was determined by common DNA analyses. Schizophrenic patients show
significantly increased beta power compared to healthy subjects. MANCOVA
yields a significant effect of the GABRA2 receptor genotypes on the beta power
(endophenotype). However, there is no evidence for an interaction between the
genotype (GABRA2) and the phenotype (schizophrenia). The findings support that
the beta activity involves GABAergic neurotransmitter systems, in particular
GABRA2 genotypes. The GABRA2 genotypes and the corresponding SNP rs279845 as
schizophrenic susceptibility genotypes should be investigated in further
neurogenetic studies with a larger number of subjects.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
GABA-A receptor
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Genetische Grundlagen der Beta-Aktivität im Ruhe-Elektroenzephalogramm
schizophrener Patienten
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. J. Gallinat
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. U. Hegerl; Priv.-Doz. Dr. med. M. Schäfer
dc.date.accepted
2011-09-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000023954-2
dc.title.translated
The genetic basis of the beta power in the resting electroencephalogram of
schizophrenic patients
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000023954
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009791
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access