Derivate von Pergolid, Lisurid und Tergurid als Liganden serotonerger, adrenerger und dopaminerger Rezeptoren

Abstract

Die Arzneistoffe Pergolid, Lisurid und Tergurid besitzen ein tetrazyklisches Ergolin-Grundgerüst, das die Strukturmerkmale der Monoamin-Neurotransmitter Serotonin, Dopamin und Noradrenalin beinhaltet. Dies legt nahe, dass Ergolinderivate Affinität zu Rezeptoren aller drei Neu­rotransmitter haben können und folglich ein umfangreiches Wirkspektrum aufweisen. Wegen ihrer geringen Re­zeptorspezifität und -selektivität werden sie als „dirty drugs“ bezeichnet. Demzufolge ist bei der therapeutischen Verwendung von Ergolinderivaten – neben der gewünschten Wirkung – mit uner­wünschten Nebenwirkungen zu rechnen. Pergolid und Lisurid werden zur Behandlung der Parkin­sonschen Krankheit eingesetzt. Eine schwerwiegende Nebenwirkung von Pergolid sind Herzklap­penschäden, die mit der Aktivierung von 5-HT2B- und/oder 5-HT2A-Rezeptoren in Verbindung ge­bracht werden. In funktionellen Organbadstudien an der Schweinepulmonalarterie (Bioassay für 5-HT2B- Rezepto­ren) und der Schweinekoronararterie (Bioassay für 5-HT2A-Rezeptoren) konnte der N(6)-Propylsub­stituent von Pergolid als molekulares Fragment identifiziert werden, das für die Ak­tivierung von 5-HT2B- und 5-HT2A- Rezeptoren verantwortlich ist. Folglich ist die N(6)-Propylgrup­pe eine Determi­nante für Herzklappenschäden, die sich durch Herzklappeninsuffizienz und Regur­gitation äußern. Ergolinderivate besitzen teilweise hohe Affinität zu α2-Adrenozeptoren (ARs), die als Zielstrukturen von Antiparkinsonmitteln und Arzneistoffen zur Behandlung des Raynaud-Syndroms angesehen werden. Mangels geeigneter in vitro α2-AR-Testmodelle, an denen (potenzielle) Arzneistoffe phar­makologisch charakterisiert werden können, wurde mit der Schweinepulmonalve­ne ein Modell für den α2C-AR etabliert. Zu diesem Zweck wurden relativ selektive α-AR-Antagonisten in Organbad­experimenten an der Schweinepulmonalvene gegen den Referenzagonisten UK14304 un­tersucht. Mittels Schild- und Korrelationsanalyse konn­te nachgewiesen werden, dass die durch UK14304 verursachten Kontraktionen nur durch einen α2-AR-Subtyp vermittelt werden. Der Nach­weis (RT-PCR) und die Quantifizierung (RTQ-PCR) der mRNA für α2-ARs ergab, dass in der Schweinepul­monalvene die mRNA für α2C-ARs exprimiert wird und der Gehalt dominiert. Der postsynaptische α2-AR in der Schweinepulmonalvene ist vom α2C-Subtyp. 5-HT2B- und 5-HT7-Rezeptorantagonisten sind zur Migräneprophylaxe geeignet. Ausgehend von Li­surid und Tergurid (Muttersubstanzen), die Antagonisten an beiden Serotoninrezeptoren sind, wur­den strukturell modifizierte Ergolinderivate an der Schweinepulmonalarterie (Bioassay für 5-HT2B- und 5-HT7-Rezeptoren) untersucht. Neben der angestrebten Minimierung des Nebenwirkungspoten­zials und der Erhöhung der Rezeptorselektivität war es wünschenswert, durch strukturelle Modifi­kation der Muttersubstanzen die Affinität zu den Zielrezeptoren zu erhöhen bzw. bei­zubehalten. Ei­nige Ergolinderivate konnten als Arzneistoffkandidaten vorgeschlagen werden.

Pergolide, lisuride and terguride are drugs that possess a tetracyclic ergoline skeletal structure. The ergoline skeleton shows the structural features of the monoamine neurotransmitters serotonin, dopamine and noradrenaline. This suggests that ergoline derivatives may have affinity for the receptors of the three neurotransmitters. Due to the low receptor specificity and selectivity, ergoline derivatives show a wide array of action and are therefore considered as being “dirty drugs”. Using such compounds as drugs in men one should await unwanted side effects beside the therapeutic action. Pergolide and lisuride are used in the treatment of Parkinson`s disease. Causing cardiac valvulopathy is a severe side effect of pergolide that is associated with the involvement of 5-HT2B and/or 5-HT2A receptor activation. Performing functional organ bath studies with porcine pulmonary arteries (bioassay for 5-HT2B receptors) and porcine coronary arteries (bioassay for 5-HT2A receptors) the propyl substituent at N(6) of pergolide was identified as the molecular fragment that is responsible for the agonist effects of pergolide at 5-HT2B and 5-HT2A receptors. Thus the N(6) propyl group is a determinant of cardiac valvulopathy disclosing in cardiac-valve insufficiency and cardiac-valve regur­gitation. Ergoline derivatives partially display high affinity for α2-adrenoceptors (ARs) which are considered to be the target structures for drugs used in the treatment of Parkinson`s disease and Raynaud`s phenomenon. Due to the lack of convenient in vitro α2-AR assays that can be used for the pharmacological characterisation of (potential) drugs, a new vascular α2C-AR assay (viz. the porcine pulmonary vein) was established. For these purposes, the porcine pulmonary vein was investigated in organ bath studies recording the effects of relatively selective α-AR- antagonist on the contractions caused by UK14304. The results from the Schild- and correlation analysis unambiguously showed that UK14304-induced contractions are mediated by a single α2-AR subtype. Detection (RT-PCR) and quantification (RTQ-PCR) of mRNA for the α2-ARs subtypes in the porcine pulmonary vein revealed the presence and the dominant expression of mRNA for the α2C-AR. The postsynaptic α2-AR in the porcine pulmonary vein is of the α2C-subtype. 5-HT2B and 5-HT7 receptor antagonists are beneficial in the prophylactic treatment of migraine. Based on lisuride and terguride (parent compounds), both are antagonists at the two serotonin receptors, structural modified ergoline derivatives were tested using the porcine pulmonary artery (bioassay for 5-HT2B and 5-HT7 receptors). Beside the aim to minimise the potential of side effects and to increase the receptor selectivity, structural changes of the parent compounds should also enhance or retain the affinity for both receptors. Some ergoline derivatives were recommended as drug candidates.