Bioactive Adrenomedullin (Bio-ADM) and Proenkephalin A 119- 159 (PENK) as potential new prognostic Biomarkers in Cardiac Amyloidosis

Abstract

Background: Cardiac amyloidosis (CA), resulting from cardiac deposition of different misfolded precursor proteins as amyloid, is the main determinant of survival in systemic amyloidosis. Although the prognosis of CA is generally poor, it may range from a few months to several years, depending on the type and severity of CA. Consequently, methods to predict clinical outcome are essential, both to provide patients with a risk assessment and to guide therapeutic decision-making. Although the identification of several prognostic biomarkers, and the validation of multiparametric staging systems based on them, has already improved risk-stratification significantly, clinical experience indicates a remaining degree of inaccuracy. Thus, options facilitating further improvements are much sought after.

Objectives: The aim of this study is to evaluate the potential role of Bioactive Adrenomedullin (Bio-ADM) and Proenkephalin A119-159 (PENK) as novel prognostic biomarkers in CA.

Methods: 55 patients with transthyretin (ATTR-CA; n=40) or immunoglobulin light chain CA (AL-CA; n=15) were prospectively enrolled and followed for ≥12 months regarding the occurrence of major adverse cardiac events (MACE), including death, and a composite renal endpoint (CRE). Baseline Bio-ADM and PENK plasma concentrations were quantified using commercially available immunoluminometric assays. Correlations of Bio-ADM and PENK with clinical, laboratory, echocardiographic or electrocardiographic parameters were explored using Spearman’s rank correlation coefficient. The ability of Bio-ADM and PENK to predict the occurrence of the predefined endpoints within 1 year was assessed using Kaplan-Meier analyses and Cox regression models.

Results: Bio-ADM correlated with cardiac and inflammatory biomarkers. Bio-ADM was significantly elevated in patients who died or experienced a MACE, but not in those who met the CRE. Accordingly, Bio-ADM was identified as a strong predictor of death and MACE within 1 year, outperforming all other tested biomarkers. Notably, Bio-ADM was also predictive of the CRE, although its prognostic power was marginal. PENK was generally higher among AL-CA patients and correlated with cardiac as well as renal biomarkers. PENK was significantly elevated among patients who experienced a CRE, but not in those who died or experienced a MACE. Accordingly, PENK was found to be a significant predictor of the CRE with superior prognostic power to that of all other tested biomarkers. PENK was also predictive of death, but its prognostic power was limited. By contrast, PENK did not predict MACE.

Conclusions: The results of this study indicate that both Bio-ADM and PENK are promising new biomarkers in CA, differing in the outcomes they predict. While Bio-ADM is a strong predictor of MACE or death, PENK may be used to predict renal outcome. However, implementation of Bio-ADM or PENK in clinical routine care requires prior validation in larger cohorts.

Hintergrund: Kardiale Amyloidose (CA), resultierend aus kardialer Ablagerung verschiedener fehlgefalteter Vorläuferproteine als Amyloid, ist die Hauptdeterminante des Überlebens bei systemischen Amyloidosen. Obwohl die Prognose der CA generell schlecht ist, variiert sie je nach Art und Schweregrad zwischen einigen Monaten und mehreren Jahren. Folglich sind Prädiktoren des klinischen Verlaufs für die Einschätzung des Risikos und therapeutische Entscheidungen notwendig. Die Identifizierung prognostischer Biomarker und die Validierung darauf basierender multiparametrischer Staging-Systeme verbesserten die Risikostratifizierung bereits erheblich. Gemäß klinischer Erfahrung verbleibt jedoch ein gewisses Maß an Ungenauigkeit. Daher wird stetig nach Methoden zur weiteren Verbesserung der Risikostratifizierung gesucht.

Ziele: Ziel dieser Studie ist es, bioaktives Adrenomedullin (Bio-ADM) und Proenkephalin A119-159 (PENK) als mögliche prognostische Biomarker bei CA zu untersuchen.

Methoden: 55 Patienten mit Transthyretin- (ATTR-CA; n=40) oder Immunglobulin-Leichtketten-CA (AL-CA; n=15) wurden prospektiv eingeschlossen und über ≥12 Monate hinsichtlich des Auftretens schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse (MACE), einschließlich Tod, und eines zusammengesetzten renalen Endpunkts (CRE) verfolgt. Bio-ADM- und PENK-Konzentrationen wurden mit immunoluminometrischen Assays quantifiziert. Korrelationen von Bio-ADM und PENK mit klinischen, labortechnischen, echo- oder elektrokardiografischen Parametern wurden mit Spearman's Rank Korrelationskoeffizienten untersucht. Mit Kaplan-Meier-Analysen und Cox-Regressionsmodellen wurde bewertet, ob Bio-ADM und PENK das Auftreten der vordefinierten Endpunkte binnen eines Jahres vorhersagen können.

Ergebnisse: Bio-ADM korrelierte mit kardialen und inflammatorischen Biomarkern. Bio-ADM war bei Patienten, die verstarben oder MACE erlitten, signifikant erhöht, nicht aber bei Patienten mit CRE. Unter allen getesteten Biomarkern wurde Bio-ADM als stärkster Prädiktor für Tod und MACE identifiziert. Bio-ADM war auch ein Prädiktor für CRE, jedoch mit geringer Aussagekraft. PENK war bei AL-CA-Patienten erhöht und korrelierte mit kardialen und renalen Biomarkern. Bei Patienten mit CRE war PENK signifikant erhöht, nicht jedoch bei denen, die starben oder MACE erlitten. Entsprechend erwies sich PENK als signifikanter, allen anderen getesteten Biomarkern überlegener, Prädiktor für CRE. PENK war auch ein Prädiktor für Tod, jedoch mit begrenzter prognostischer Aussagekraft, aber kein Prädiktor für MACE.

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studie indizieren, dass Bio-ADM und PENK beide vielversprechende neue Biomarker für CA sind, sich aber in den Ergebnissen, die sie vorhersagen, unterscheiden. Während Bio-ADM ein starker Prädiktor für MACE oder Tod ist, dient PENK zur Vorhersage des renalen Verlaufs. Die Einführung beider Biomarker in die klinische Routineversorgung erfordert jedoch eine vorherige Validierung in größeren Kohorten.