Wirkmechanismus der pallidalen tiefen Hirnstimulation bei Patienten mit Dystonie

Abstract

Die pallidale tiefe Hirnstimulation (THS) bei Patienten mit einer schweren, medikamentös unzureichend behandelbaren Dystonie ist eine gut etablierte Therapie, die zu einer außerordentlichen Verbesserung der motorischen Beschwerden führt. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch bis heute nicht endgültig verstanden. Aus elektrophysiologischen Untersuchungen ist bekannt, dass Aufnahmen pallidaler lokaler Feldpotentiale (LFP) bei Patienten mit Dystonie erhöhte synchrone Oszillationen im niedrigfrequenten Bereich (4-12 Hz) zeigen, die insbesondere mit phasischen dystonen Bewegungen kohärent sind. Folglich wird vermutet, dass pallidale THS zu einer Verminderung dieser pathologisch erhöhten Oszillationen innerhalb des kortiko-basalen Netzwerkes und somit zu einer Abnahme der unwillkürlichen Muskelkontraktionen führt. In der vorliegenden Arbeit wurden pallidale LFP aus 16 Hemisphären von 12 Patienten mit unterschiedlichen Formen einer Dystonie, die sich einer THS unterzogen, untersucht. Unter Verwendung eines speziell angefertigten Vorverstärkers, konnten erstmalig LFP unter laufender pallidaler, hochfrequenter Stimulation (HFS) abgeleitet werden. Das parallele Aufzeichnen von EEG-Aktivität über motorischen Kortexarealen und EMG-Aktivität aus betroffenen Halsmuskeln vor und im Anschluss an die pallidale HFS ermöglichte, über Berechnungen von Kohärenzen, die Untersuchung des Stimulationseffektes innerhalb des kortiko-basalen Netzwerkes. Unsere Ergebnisse zeigen, dass pallidale HFS zu einer signifikanten Abnahme der mittleren 4-12 Hz Aktivität um bis zu 24.8 ± 7.0% bei Patienten mit vorrangig phasischen dystonen Bewegungen führte. Ferner war innerhalb der ersten 30 s nach Stimulationsende auch eine signifikante Abnahme der LFP-EEG Kohärenzen im Bereich von 4-12 Hz nachweisbar. LFP-EMG Kohärenzen wurden hauptsächlich bei Patienten mit phasischen dystonen Bewegungen beobachtet und waren unmittelbar nach HFS ebenfalls unterdrückt. Wir konnten demonstrieren, dass HFS zu einer Suppression der pathologisch erhöhten niedrigfrequenten pallidalen Aktivität bei Patienten mit phasischen dystonen Bewegungen führen kann. Diese phasischen dystonen Komponenten scheinen am schnellsten auf HFS anzusprechen, sodass sie mit der direkten Modulation pathologischer Basalganglien-Aktivität assoziiert werden können. Demgegenüber scheint die Verbesserung der tonischen dystonen Bewegungen von längerfristigen HFS-induzierten plastischen Veränderungen im kortiko-basalen Netzwerk abhängig zu sein, vergleichbar mit dem verzögerten klinischen Wirkeffekt.

Pallidal deep brain stimulation (DBS) is a well-established and highly reliable therapy for severe, medically refractory dystonia, which markedly improves motor symptoms. However, the predictors of clinical outcome are not well known and the precise mechanism of action is still not entirely understood. Electrophysiological studies in patients with dystonia have revealed evidence for disease-specific enhanced low frequency activity (4-12 Hz) in pallidal local field potential (LFP) recordings causing characteristic dystonic movements. One hypothesis posits that disruption of abnormally enhanced low frequency activity may thus represent one of the potential mechanisms of DBS. Our aim was to assess whether pallidal high-frequency stimulation (HFS) suppresses local activity, and, if so, whether this effect is propagated along the basal ganglia-motor cortical network to reduce involuntary movements. To explore this, pallidal LFPs were recorded from DBS electrodes implanted in 16 hemispheres of 12 dystonia patients using a specially designed amplifier that allows simultaneous monopolar high-frequency stimulation (HFS) at therapeutic parameter settings and LFP recordings of the same target. For coherence analysis EEG activity over motor areas and EMG activity from affected neck muscles were recorded before and immediately after cessation of HFS. In line with previous studies we were able to confirm the presence of enhanced low frequency activity (4-12 Hz) in all patients with dystonia. Moreover, we could show that HFS led to a significant reduction of mean LFP activity at frequencies between 4 and 12 Hz by 24.8 ± 7.0% in patients with predominantly phasic dystonic movements. In addition, a significant decrease of EEG-LFP coherence in the 4-12 Hz range was revealed for the time period of 30 s after switching off HFS. EMG-LFP coherence was mainly found in patients with phasic dystonic movements showing a peak in the 4-12 Hz range, which likewise was suppressed after HFS. We conclude that HFS may show immediate effects on local synchronized pallidal activity in patients with phasic dystonia as well as modulation of network activity to motor cortical areas and dystonic muscles. It could be speculated that frequency- specific suppression of 4-12 Hz activity by pallidal HFS may directly be related to the reduction of phasic dystonic movements that are known to be the quickest to respond to HFS. In contrast, amelioration of tonic dystonic features may depend on long-term plastic changes at multiple levels of the basal ganglia-motor cortical network similar to the delayed clinical improvement.