Klonale Hämatopoese ist mit einem verbesserten Gesamtüberleben in Patient:innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom assoziiert

Abstract

Klonale Hämatopoese (KH) bezeichnet das Auftreten leukämie-assoziierter somatischer Genmutationen in Blut- oder Knochenmarkzellen ohne Zeichen einer hämatologischen Neoplasie und ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Leukämien, kardiovaskulären Erkrankungen und einer höheren Gesamtmortalität assoziiert. In Patient:innen, die aufgrund einer Krebserkrankung Chemotherapie erhalten, ist die KH mit einem geringeren Gesamtüberleben und einem erhöhten Risiko für therapie-assoziierte myeloische Neoplasien assoziiert. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle der KH in Patient:innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) und Patient:innen mit ischämischem Schlaganfall. Hierfür wurden 237 mKRK Patient:innen untersucht, die im Rahmen der FIRE-3 Studie (AIO KRK-0306) mit FOLFIRI und Cetuximab oder Bevacizumab als Erstlinientherapie behandelt wurden. Ferner wurde die klinische Bedeutung der KH in 581 Patient:innen der PROSpective Cohort of Patients with Incident Stroke Berlin (PROSCIS-B, NCT01363856) untersucht. Vollblut-DNA aus Blutproben wurde unter Verwendung einer sogenannten error-corrected targeted Sequenziermethode mit einem Panel von 45 KH-relevanten Genen auf das Vorhandensein somatischer Mutationen analysiert. Der primäre Endpunkt war in der mKRK Kohorte das Gesamtüberleben (OS), während in der PROSCIS-B Kohorte ein kombinierter Endpunkt (CEP) aus erneutem Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod definiert wurde. In der FIRE-3 Kohorte wurden 119 somatische Mutationen mit Varianten-Allelfrequenz (VAF) >1% in 86 von 237 Patient:innen (36%) detektiert. KH war signifikant häufiger in der Gruppe der Patient:innen, die zuvor einer Chemotherapie ausgesetzt waren (50% vs. 33%, p = 0,04). Eine multivariate Cox-Regression zeigte eine Assoziation von KH mit einem verbesserten OS (Hazard Ratio (HR) 0,64, 95%-KI 0,46-0,89, p=0,007), insbesondere in Patient:innen mit DNMT3A-Mutationen (HR 0,53, 95%-KI 0,36-0,80, p=0,002). Patient:innen mit DNMT3A Mutationen zeigten zudem häufiger ein frühes Therapieansprechen (75% vs. 56%, p = 0,033). In der PROSCIS-B Kohorte ergab sich eine KH-Prävalenz von 41%. KH war mit makroangiopathischem Schlaganfall, höheren Serum-Spiegeln von proinflammatorischen Marken (CRP und IL-6) sowie einem erhöhten Risiko für den kombinierten Endpunkt (HR 1,55, 95%-KI 1,04 – 2,31, p = 0,03) assoziiert. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse wichtige neue klinische Assoziationen der KH im Kontext von malignen und kardiovaskulären Erkrankungen auf. Weitere Studien und funktionelle Untersuchungen sind notwendig zur Beurteilung von Kausalität und etwaiger Mechanismen.

Clonal hematopoiesis (CH) is defined by the acquisition of somatic leukemia-associated gene mutations in blood or bone marrow cells without signs of a hematological disease and is associated with an increased risk of blood cancers, cardiovascular disease, and higher all-cause mortality. In patients receiving chemotherapy for cancer, CH is associated with shorter overall survival (OS) and an increased risk of therapy-associated myeloid neoplasms. The present study investigates the role of CH in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) and patients with ischemic stroke. For this purpose, 237 mCRC patients were examined who were treated with FOLFIRI and cetuximab or bevacizumab as first-line therapy as part of the FIRE-3 (AIO KRK-0306) study. Furthermore, the clinical significance of CH in 581 patients of the PROSpective Cohort of Patients with Incident Stroke Berlin (PROSCIS-B, NCT01363856) was investigated. Whole blood DNA from blood samples was analyzed for the presence of mutations using an error-corrected targeted sequencing approach with a panel of 45 CH-relevant genes. The primary endpoint in the mCRC cohort was OS, primary endpoint in the PROSCIS cohort was a combined endpoint (CEP) of recurrent stroke, myocardial infarction, or death. Sequencing analysis revealed 119 somatic mutations with variant allele frequency (VAF) >1% found in 86 of 237 patients (36%) in the FIRE-3 cohort. CH was significantly more common in the group of patients who had previously been exposed to chemotherapy (50% vs. 33%, p= 0.04). Multivariate Cox regression showed an association of CH with improved OS (hazard ratio (HR) 0.64, 95% CI 0.46-0.89, p=0.007), especially in patients with DNMT3A mutations (HR 0.53, 95% CI 0.36-0.80, p=0.002). Patients with DNMT3A mutations were also more likely to have an early response to therapy (75% vs. 56%, p = 0.033). In the PROSCIS-B cohort there was a CH prevalence of 41%. CH was associated with macroangiopathic stroke, higher serum levels of proinflammatory markers (CRP and IL-6), and increased risk of the combined endpoint (HR 1.55, 95%-CI 1.04 – 2.31, p = 0.03). In summary, these results reveal important new clinical associations of CH in the context of malignant and cardiovascular diseases. This work provides crucial results that can be investigated in further molecular exploratory studies and prospective clinical cohorts.