Reference centiles for biomarkers of subclinical atherosclerosis in adolescents and young adults and their association with cardiovascular risk factors

Abstract

Objective: Research on the early origins of cardiovascular (CV) disease has shown that childhood cardiovascular risk (CVR) factors, such as elevated blood pressure (BP) and obesity predict subclinical outcomes several decades later. However, research on more short-termed consequences of childhood CVR in general population samples is scarce and requires improved measurement tools for subclinical outcomes in the young. Following recent sonographic improvements in the measurement of carotid intima-media thickness (CIMT) and carotid stiffness (CS), this dissertation aims to develop new reference centiles for CIMT and CS and investigate the link between elevated BP and obesity in childhood with carotid vascular remodeling one decade later. Therefore, this dissertation 1) analyzes determinants of successful CIMT and CS measurement, 2) investigates the age- and growth dependence of CIMT and CS, modelling CIMT and CS for adolescents and young adults by age, sex and height and 3) investigates the association of BP and measures of overweight with CIMT and CS one decade later. Methods: The representative National Health Examination Survey in children and adolescents KiGGS in Germany has given rise to the pediatric KiGGS cohort with baseline CVR factor phenotyping in 3- to 17-year-olds, including measurement of BP, Body Mass Index and five other obesity parameters. The 11-year follow-up included sonography of the common carotid artery in participants aged 14 to 28. Analyses used generalized additive models for location, scale and shape for centile estimation of CIMT, beta stiffness index, distensibility coefficient, Young’s elastic modulus and Peterson’s elastic modulus and both, logistic and log-binomial regression, for cross-sectional and longitudinal analyses. Results: CIMT and measurement was attempted in 4,798 adolescents and young adults. Predefined quality criteria were fulfilled in 98% of the participants. Overweight participants were slightly less likely to have successful measurements (OR 3.27 [CI 1.60; 6.68]). CIMT and CS increased non-linearly with age and height, with higher values among males at all ages. Elevated BP and measures of obesity were associated longitudinally and cross- sectionally with elevated CIMT and CS, also when controlling for other CVR factors. For example, hypertensive BP in childhood was associated with a relative risk of 1.40 [0.96; 2.03] for CIMT ≥ 90th centile one decade later. Abstract 2 Conclusion: This study provides new, population-based evidence for the association between childhood CVR factors and measures of subclinical atherosclerosis later on. The study suggests that this relationship can already be found after one decade, in adolescence and young adulthood, independent from sex, age and height. While the results do not allow for individual predictions, the findings underline the importance of population-wide preventive efforts already in childhood in order to maintain CV health in adulthood.

Hintergrund: Der Zusammenhang von kardiovaskulären Risikofaktoren (CVR) in der Kindheit, wie erhöhter Blutdruck (BP) und Übergewicht, und subklinischen arteriellen Veränderungen mehrere Jahrzehnte später ist bereits gut belegt. Nur vereinzelte Studien haben bislang eine kürzere Zeitspanne untersucht und der Zusammenhang wurde noch nicht in der Allgemeinbevölkerung belegt. Technischen Verbesserungen der Messung der Carotis Intima-Media-Dicke (CIMT) und der Steifigkeit (CS) folgend, werden in dieser Dissertation 1) die Determinanten einer erfolgreichen CIMT- und CS-Messung untersucht, 2) Perzentile für CIMT und CS für Jugendliche und junge Erwachsene nach Alter, Geschlecht und Größe modelliert, und 3) der Zusammenhang von BP und Übergewicht mit CIMT und CS ein Jahrzehnt später untersucht. Methoden: Im Rahmen der repräsentativen Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland (KiGGS) wurden bei 3– bis 17–Jährigen CVR erfasst, darunter BP, Body Mass Index sowie fünf andere Maße für Übergewicht. Basierend auf KiGGS wurde eine Kohorte etabliert und bei der Nachuntersuchung nach 11 Jahren wurde bei den 14- bis 28-Jährigen die Arteria Carotis Communis sonographisch untersucht. Perzentile für CIMT, beta stiffness index, distensibility coefficient, Young’s elastic modulus und Peterson’s elastic modulus wurden mit GAMLSS (generalized additive models for location, scale and shape) modelliert. Logistische und log-binomiale Regressionen wurden für Querschnitts- und Längsschnittanalysen verwendet. Ergebnisse: Bei 4.798 Teilnehmenden wurden CIMT und CS gemessen. Die CIMT- Messungen von 98 % der Teilnehmenden erfüllten die vordefinierten Qualitätskriterien (90% bei CS-Messungen). Bei übergewichtigen Teilnehmenden war die Chance für eine ungültige Messung höher (OR 3.27 [1.60; 6.68] für unzureichende CIMT-Messung). CIMT und CS nahmen mit Alter und Körpergröße zu, mit höheren Werten bei Männern jeden Alters. Erhöhter Blutdruck und Übergewicht waren im Längs- und im Querschnitt mit erhöhter CIMT sowie CS assoziiert, auch bei weiterer Adjustierung. So war hypertensiver Blutdruck in der Kindheit mit einem relativen Risiko von 1.40 [0.96; 2.03] für CIMT ≥ 90. Perzentil verbunden. Schlussfolgerung: Diese Studie erbringt neue Evidenz für den Zusammenhang von CVR Faktoren mit frühen Gefäßveränderungen. Die Ergebnisse legen nahe, dass erhöhter Blutdruck und Übergewicht in der Kindheit mit subklinischen Veränderungen der Karotiden bereits nach einem Jahrzehnt besteht und zwar unabhängig von Geschlecht, Alter und Größe. Auch wenn die Ergebnisse keine individuellen Vorhersagen zulassen, unterstreichen sie die Bedeutung bevölkerungsweiter präventiver Maßnahmen in der Kindheit für die kardiovaskuläre Gesundheit im Erwachsenenalter.