Charakterisierung von Lormetazepam versus Midazolam als Basissedativum in der Erwachsenen-Intensivmedizin – eine retrospektive Kohortenstudie

Abstract

Einleitung: Ist eine Sedierung im Rahmen der intensivmedizinischen Behandlung erforderlich, kommen häufig Benzodiazepine zum Einsatz. Midazolam, das in Europa hierfür am häufigsten eingesetzte Benzodiazepin, zeigt in Intensivpatient*innen aufgrund von langer Applikationsdauer, Arzneimittelinteraktionen, verändertem Metabolismus und Akkumulation aktiver Metabolite eine unvorhersehbare Wirkdauer. Lormetazepam bietet aufgrund seines pharmakologischen Profils auch bei Intensivpatient*innen einen stabilen Metabolismus. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob eine leichte Sedierung mit Lormetazepam möglicherweise besser zu erreichen ist als mit Midazolam.

Methodik: In dieser retrospektiven Kohortenanalyse erfolgte die Auswertung der Routinedaten aller Patient*innen, die in den Jahren 2006-2018 auf einer Intensivstation der Charité Berlin behandelt und mit Midazolam oder Lormetazepam sediert wurden, sowie einer Kontrollgruppe von 2.000 zufällig ausgewählten Patient*innen, die andere Sedativa erhielten. Erhoben wurden unter anderem Mortalität, Beatmungsdauer, Intensiv- und Krankenhausverweildauer, Applikationsform der untersuchten Medikamente und die Sedierungsintensität anhand der Richmond Agitation-Sedation Scale und des Sedierungsindex innerhalb der ersten 48 Stunden nach Beginn der Sedierung. Neben deskriptiver Darstellung erfolgte eine Cox-Regression für die Mortalität, sowie logistische bzw. lineare Regressionen für die weiteren Endpunkte, um für mögliche Confounder zu adjustieren.

Ergebnisse: In der Studienkohorte wurden die Daten von 3.314 Patient*innen ausgewertet, hiervon erhielten 1.208 Lormetazepam und 2.106 Midazolam. Es zeigte sich eine gering höhere Erkrankungsschwere in der Midazolam-Gruppe (mittlerer APACHE II 23,6 [9,8 SD] vs. 19,8 [9,6 SD], p<0,001). Die Midazolam-Gruppe zeigte eine höhere Sedierungsintensität innerhalb der ersten 48 Stunden der Sedierung als die Lormetazepam-Gruppe (medianer SI48 4,33 [3,91-4,80 IQA] vs. 1,0 [0,44-3,0 IQA], p<0,001). Mit Midazolam behandelte Patient*innen hatten in der multivariablen Cox-Regression ein signifikant höheres Risiko zu versterben (HR 2,18 [1,76-2,70 95% KI], p<0,001). Diese Differenz verschwand, wenn die Sedierungsintensität im Regressionsmodell berücksichtigt wurde. In der Kontrollgruppe wurden die Daten von 2.000 Patient*innen ausgewertet, die vorrangig mit Propofol und Clonidin behandelt wurden. Bei ähnlicher initialer Erkrankungsschwere zeigten sie einen kürzeren Intensivaufenthalt sowie eine geringere Mortalität im Vergleich zur Studienkohorte.

Diskussion: Lormetazepam ist im Vergleich zu Midazolam mit einer geringeren Sedierungstiefe und einer von der Sedierungsintensität abhängigen geringeren Mortalität während der Intensivtherapie assoziiert. Dies könnte durch seine pharmakologischen Eigenschaften bedingt sein. Limitationen dieser Arbeit sind ihr retrospektives Design, der lange Untersuchungszeitraum und fehlende Daten zum jeweiligen Sedierungsziel und zur Begleitmedikation.

Introduction: Benzodiazepines are frequently used for sedation of critically ill patients. Midazolam, the most commonly used benzodiazepine in Europe for sedation, shows an unpredictable duration of action in ICU patients due to prolonged administration, drug interactions, altered metabolism, and accumulation of active metabolites. Lormetazepam displays a stable metabolism in ICU patients due to its pharmacologic profile. This work explores if sedation using lormetazepam may be more suitable to reach light sedation compared to midazolam.

Methods: In this retrospective cohort study we analyzed the routine data of all patients who were treated in an ICU of Charité Berlin between 2006 and 2018 and were sedated using midazolam or lormetazepam. Additionally, a control group of 2,000 randomly selected patients, who received other sedatives, were analyzed. Among others, we assessed mortality, duration of mechanical ventilation, ICU- and hospital length of stay, mode of application of the studied substances, and sedation intensity using the Richmond Agitation-Sedation Scale and the sedation index during the first 48 hours after beginning of sedation. Apart from descriptive statistics, we conducted a Cox regression for analysis of mortality, as well as logistic and linear regression for other outcomes, to adjust for possible confounders.

Results: In the study cohort, we analyzed data of 3,314 patients, of which 1,208 received lormetazepam and 2,106 received midazolam. We found a slightly higher severity of illness in the midazolam group (mean APACHE II 23.6 [9.8 SD] vs. 19.8 [9.6 SD], p<0.001). Patients in the midazolam group had a higher sedation intensity than those in the lormetazepam group (median SI48 4.33 [3.91-4.80 IQR] vs. 1.0 [0.44-3.0 IQR], p<0.001). In the multivariable Cox regression, patients treated with midazolam had a significantly higher risk of dying (HR 2.18 [1.76-2.70 95% CI], p<0.001). This difference was no longer observable after adding sedation intensity to the regression model. In the control group, data of 2,000 patients was analyzed. These patients mostly received propofol and clonidine. With a similar severity of illness at the start of intensive care therapy, they showed a shorter duration of stay in the ICU and a lower mortality compared to the study cohort.

Discussion: In this retrospective study, use of lormetazepam was associated with a lighter sedation depth and a sedation intensity-dependent reduced ICU mortality compared to midazolam. This may be explained by its distinct pharmacologic features. Limitations of this study include its retrospective design, long study period, and missing data on sedation targets and concurrent medication.