Despite the considerable global burden of mental disorders, the development of new therapeutic options still does not meet the need. New approaches to study and understand the complexity of mental disorders are essential. The dimensional approach of mental health brings normal and pathological states on the same continuum. The worsening of a symptom along this continuum is then conceptualized as the consequence of an underlying biological change. In preclinical research, behavioral animal studies aim at identifying specific neurobiological markers of different behavioral dimensions. The study of the expression of natural evolutionary shaped behaviors and their alterations is now encouraged to bridge the translational gap between clinical and preclinical studies and to foster the development of new therapies. Studying inter-individual differences is another strategy to model spontaneous maladapted behavioral dimensions in animals and scrutinize their neurobiology. Using the Rat Gambling task, a decision-making task that mimics real-life complexity of choice, three types of decision makers, spontaneously existing in a population of rats, can be identified. Among them, individuals called “poor decision makers” make less favorable decisions on the long term in the task. These individuals also present a set of maladaptive behaviors and biological specificities including a dysregulation of the serotonergic metabolism. Serotonin is a neurotransmitter associated with the expression of several mental disorders and is the main biological target of many available clinical treatments. However, whether serotonin would modulate several behavioral dimensions simultaneously and in the same individual is not yet known. In a translational effort, I first aimed to establish a new multidimensional and differential profiling approach to characterize individual-based complex bio-behavioral profiles in healthy rats. The second objective was to evaluate how changes in brain serotonin would influence the identified bio-behavioral profiles. The role of serotonin was investigated with two genetical rat models targeting the synthesis of central serotonin. Rats with a constitutive lack of brain serotonin expressed compromised everyday life behaviors in their semi-naturalistic home-cage. Rats with an induced and moderate decrease of central serotonin presented a higher proportion of poor decision makers which presented an aggravated cognitive profile. Overall, this extensive work established the use of machine learning and multivariate analysis as essential to apprehend the complexity of animals’ phenotype. Multidimensional testing, especially in semi-naturalistic home-cages, was key in the identification of real-life markers of serotonergic function with high translational value. This work confirmed the specific role of serotonin in the worsening of the behavioral profile of the most vulnerable individuals specifically and through their social cognition abilities.
Die Entwicklung therapeutischer Optionen wird dem Bedarf trotz der enormen globalen Belastung durch psychische Störungen nicht gerecht. Neue Ansätze zum Verständnis der Komplexität psychischer Störungen sind unerlässlich. Im dimensionalen Ansatz zur psychischen Gesundheit werden normale und pathologische Zustände in einem Kontinuum zusammengefasst. Hier wird das Verschlechtern eines Symptoms als Folge zugrundeliegender biologischen Veränderung interpretiert. Verhaltensstudien an Tieren zielen auf die Identifikation spezifischer neurobiologischer Marker der verschiedenen Verhaltensdimensionen. Die Untersuchung natürlicher, evolutionär geprägter Verhaltensweisen und ihrer Veränderungen ist ein neuer Ansatz, um die Kluft zwischen klinischen und präklinischen Studien zu schießen und die Entwicklung neuer Therapien zu stärken. Spontane, fehlangepasste Verhaltensdimensionen bei Tieren und ihre Neurobiologie können durch interindividuelle Unterschiede untersucht werden. Mit dem “Rat Gambling task“, einer Entscheidungsaufgabe, mit einer Komplexität wie im wirklichen Leben, können drei Typen von Entscheidungsträgern in einer Rattenpopulation identifiziert werden. Hierbei treffen "schlechte Entscheider" genannte Individuen weniger günstige langfristige Entscheidungen. Diese Tiere weisen zusätzlich eine Reihe von Verhaltensstörungen und biologischen Besonderheiten auf, darunter die Dysregulation des serotonergen Stoffwechsels. Serotonin ist ein Neurotransmitter, der mit verschiedenen psychischen Störungen im Zusammenhang steht und das biologische Ziel vieler klinischer Behandlungen ist. Es ist nicht bekannt, ob Serotonin gleichzeitig mehrere Verhaltensdimensionen innerhalb eines Individuums moduliert. Im Rahmen eines translationalen Konzepts wollte ich zunächst einen neuen multidimensionalen und differenzierenden Profiling-Ansatz für individuelle komplexe biologische Verhaltensprofile bei gesunden Ratten entwickeln. Das zweite Ziel war zu untersuchen, wie Serotonin-Veränderungen im Gehirn die ermittelten Verhaltensprofile beeinflussen. Dieser Einfluss wurde durch zwei genetische Rattenmodelle mit adaptierter Synthese des zentralen Serotonins untersucht. Ratten mit einem starken Serotonin-Mangel im Gehirn zeigten in ihrem halbnatürlichen Heimkäfig beeinträchtigte Verhaltensweisen im Alltag. Ratten mit einem moderaten Mangel wiesen einen hohen Anteil schlechter Entscheidungsträger mit verschlechtertem kognitivem Profil auf. Insgesamt hat diese umfangreiche Arbeit gezeigt, dass der Einsatz multivariater Analysen für die Erfassung der Phänotyp-Komplexität von Tieren unerlässlich ist. Multidimensionale Tests, insbesondere in semi-naturalistischen Heimkäfigen, ermöglichten die Identifizierung realer translationaler Marker der serotonergen Funktion. Diese Arbeit stärkte unser Verständnis der spezifischen Rolle von Serotonin in der Verschlechterung des Verhaltensprofils, insbesondere der sozialen kognitiven Fähigkeiten der verwundbarsten Individuen.
