Bedeutung des Retinol-bindenden Proteins 4 (RBP4) in der Pathogenese der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD)

Abstract

Einleitung und Ziele der Studie: Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) wurde bereits im Jahre 1980 von dem Pathologen Ludwig definiert. Die NASH ist häufig mit Insulinresistenz, zentraler Adipositas und Typ 2 Diabetes mellitus assoziiert. Die Progression von der reinen nichtalkoholischen Fettleber (NAFL) zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) ist aber pathogenetisch immer noch ungeklärt. In den letzten Jahren wurde das Retinol-bindende Protein 4 (RBP 4) mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob erhöhte Spiegel an RBP 4 zur Differenzierung von NAFL und NASH verwendet werden können und mit der Insulinresistenz dieser Patienten assoziiert sind. Methodik: Bei121 Patienten mit erhöhten Transaminasen unklarer Genese wurde eine Abdomensonografie als Screening auf Fettleber durchgeführt. Nach Ausschluss der Differentialdiagnosen wurde sonografisch eine Leberparenchymverfettung bei 67 Patienten festgestellt. Zur weiteren Differenzierung der NAFLD-Gesamtgruppe erfolgte eine Leberbiopsie, wodurch nach den Brunt-Kriterien 2 Untergruppen (NASH-Gruppe n= 53, und NAFL-Gruppe: n=14 Patienten) generiert wurden. Als Kontroll-Gruppe wurden 23 gesunde übergewichtige Probanden mit unauffälligen Leberwerten ausgewählt. Patienten und Kontrollen unterschieden sich nicht in Alter, Geschlechtsverteilung und BMI. Bei allen Patienten und Kontrollen wurde die Fettverteilung anthropometrisch und die Körperzusammensetzung mittels Bioelektrischer Impedanzanalyse (BIA) ermittelt. Der Ruhe-Energieumsatz wurde mit der indirekten Kalorimetrie ermittelt. Auch die Leberwerte, Blutfette, Nüchterninsulin und -glucose, HOMA-Index, OGTT und das Serum-Retinol-bindende Protein 4 wurden bei Patienten und Kontrollen bestimmt. Ergebnisse: Die HOMA- Werte lagen in unserer Studie bei den NASH-Patienten (5,73 ± 5,79) signifikant höher (p < 0,001) als bei der NAFL- (3,51 ± 2,63) und der Kontroll-Gruppe (2,23 ± 1,67). Störungen des Glukosestoffwechsels (p<0,001), arterieller Hypertonus (p 0,005) sowie metabolisches Syndrom (Chi2 = 26,1, p < 0,001) traten signifikant häufger in der NASH-Gruppe als in der NAFL- und der Kontroll-Gruppe auf. Die RBP4-Werte waren bei den Patienten mit NAFLD (NASH- Gruppe 10,9µg/ml ± 0,60, NAFL-Gruppe: 9,8 µg/ml ±1) nicht nur nicht höher, sondern sogar signifikant niedriger als in der Kontroll-Gruppe (RBP4 17,4 µg/ml ± 1,8) (Post-Hoc p=0,0001 - 0,001). Es zeigte sich weiterhin eine signifikante positive Korrelation zwischen dem RBP4-Wert und dem BMI bei den weiblichen NASH-Patienten (r = 0,39, p= 0,021), nicht jedoch bei den männlichen Patienten (p= 0,6). Die eigenen Daten zeigten allerdings keinerlei Zusammenhang zwischen dem RBP4-Spiegel und der WHR (r= 0,89, p= 0,44), dem HOMA-Wert (tau-b= - 0,101, p=0,162), oder dem Auftreten des metabolischen Syndroms (p>0,1). Schlussfolgerung: Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist ein Ausdruck einer Insulinresistenz und eines metabolischen Syndroms. Die Hoffnung, im RBP4 einen pathogenetisch plausiblen und diagnostisch sensitiven Biomarker für Insulinresistenz und NASH zu finden, hat sich jedoch in dieser Studie nicht bestätigt.

Background and aim of the study:The non-alcoholic steatohepatitis (NASH) was already defined in 1980 by the pathologist Ludwig. The NASH is often associated with insulin resistance, central obesity and type 2 diabetes.The progression from simple steatosis (NAFL) to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is still unclear. In recent years, the retinol-binding protein 4 (RBP 4) has been shown to be associated with insulin resistance.The aim of this study was to investigate whether increased levels of RBP4 can be used to differentiate NAFL from NASH and whether they are associated with the insulin resistance in these patients. Methods: An abdominal sonography as a screening for fatty liver was performed on 121 patients with elevated transaminases of unknown origin. After exclusion of differential diagnoses, a non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been detected in 67 patients. For further differentiation of the whole NAFLD group a liver biopsy was performed, which generated two subgroups (NASH group: n=53, and NAFL group: n =14) according to the Brunt criteria. As a control group, 23 healthy obese subjects were selected with normal liver enzyme levels. Patients and controls did not differ in age, gender ratio and BMI. In all patients and controls we have done anthropometric measurements to estimate body fat and distribution, and a bioelectrical impedance analysis (BIA) for estimating body composition. The resting energy expenditure was measured in all patients and controls using indirect calorimetry. The liver function tests, liver enzymes levels, blood lipids, fasting insulin and glucose, HOMA index, OGTT and serum retinol- binding protein 4 were determined in all patients and controls. Results: In our study HOMA values were found significantly higher in the NASH group (5.73 ± 5.79) than in the NAFL group (3.51 ± 2.63) and the control group (2.23 ± 1.67) [p <0.001]. Impaired glucose metabolism (p <0.001), hypertension (p=0.005) and metabolic syndrome (chi2= 26.1, p <0.001) were found significantly more often in the NASH group than in the NAFL group and the control group. The RBP4 level in NAFLD patients (NASH group:10.9 µg / ml ± 0.60, NAFL group: 9.8 µg / ml ±1.0) were not only not higher, but even significantly lower than in the control group (RBP4 =17.4 µg / ml ±1.8) (post hoc p=0.0001- 0.001). Furthermore our study found a significant positive correlation between RBP4 level and BMI in female patients of the NASH group (r = 0.39, p= 0.021) but not in the male patients (p =0.6). However, our own data showed no correlation between RBP4 levels and WHR (r = 0.89, p = 0.44), HOMA- value (tau-b= -0.101, p= 0.162), or the occurrence of the metabolic syndrome (p> 0.1). Conclusion: The non-alcoholic fatty liver disease is an expression of insulin resistance and metabolic syndrome. The expectation that the RBP4 could be a pathogenic and diagnostically sensitive biomarker for insulin resistance and for NASH has not been confirmed in this study.