The role of Herpes Simplex Virus in chemotherapy-induced Mucositis in pediatric patients

Abstract

In patients undergoing chemotherapy, mucositis is a common and serious complication that can significantly affect the treatment outcomes and the patients’ survival rate. The pathogenesis of mucositis is divided into five biological phases: initiation, upregulation and message generation, amplification and signaling, ulceration, healing. Some factors are considered to increase the risk of oral mucositis in patients receiving chemotherapy, such as age, gender, oral health and hygiene, salivary secretory function, renal/liver function as well as chemotherapy agents and dosage. Several studies suggest a correlation of oral mucositis with leucopenia (neutropenia) and isolation of microorganisms, particularly herpes simplex virus (HSV). Our study evaluated retrospectively the development of oral mucositis in 83 children with hematologic malignancies and solid tumours during intensive chemotherapy. The chemotherapy-induced mucositis was found in 76 patients (91.6%). Of 33 patients with mucositis examined for HSV-PCR, 15 patients (45.5%) had HSV in oral swabs or throat washings; 7 of them had repeatedly HSV-PCR positive in their oral lesions, which was detected during different mucositis episodes. 24 of 50 mucositis episodes (48%) were found positive for HSV. In the severe mucositis episodes, HSV was isolated more frequently (50% in grades 3 and 4 mucositis according to the mucositis scale of National Cancer Institute) than in mild to moderate mucositis episodes (46.4% in grades 1 and 2 mucositis). Although HSV was frequently found in children with chemotherapy-induced mucositis, there was no significant relationship between HSV presence and the severity of the chemotherapy-induced mucositis in pediatric population (p=0.222, Chi-Square-Test or Fisher’s exact test). The mucositis episodes occurred mostly during leucopenia (71.7%). Furthermore, HSV was more frequently isolated in mucositis episodes associated with leucopenia (54%) and less frequent without leucopenia (30.8%). Based on these results and considering the retrospective nature of the study, we propose to have a prospective intervention study using prophylactic acyclovir therapy in high- risk children with leucopenia and who are HSV seropositive, who develop mucositis under high intensity chemotherapy, to determine the role of acyclovir in preventing the HSV infection that often occurs during the mucositis episode and not only complicates the course of antineoplastic treatment but could also cause a widespread systemic disease and mortality in patients with malignancy due to immunosuppression.

Mukositis ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die durch Chemotherapie ausgelöst wird. Sie kann die Behandlungsergebnisse und die Überlebensrate der Patienten beeinträchtigen. Die Pathogenese von Mukositis wird in fünf biologischen Phasen eingeteilt: Initiierung, Hochregulation und Meldungsgenerierung, Amplifikation und Signalisierung, Ulzeration, Heilung. Faktoren, die das Risiko der oralen Mukositis bei Patienten unter Chemotherapie erhöhen können, sind Alter, Geschlecht, orale Hygiene, Speicheldrüsenfunktion, Nieren- und Leberfunktion sowie Art und Dosierung der Chemotherapeutika. Einige Studien zeigen eine Korrelation zwischen oraler Mukositis, Leukopenie (Neutropenie) und einer Isolierung von Mikroorganismen, insbesondere Herpes Simplex Virus (HSV) auf. In unserer Arbeit wurden 83 Kinder mit hämatologischer Malignität und soliden Tumoren während der intensiven Chemotherapie retrospektive für die Entwicklung der oralen Mukositis evaluiert. Die Chemotherapie-induzierte Mukositis wurde bei 76 Patienten (91,6%) gefunden. 15 von 33 Patienten (45,5%) mit Mukositis, die nach HSV-PCR untersucht wurden, hatten einen positiven Nachweis von HSV in oralen Abstrichen oder Rachenspülwasser. 7 von diesen 15 Patienten hatten in der HSV-PCR wiederholte positive Ergebnisse in den oralen Läsionen, die während unterschiedlicher Mukositis Episoden nachgewiesen wurden. 24 von 50 Mukositis Episoden (48%) waren HSV positive. In schweren Mukositis Episoden, war HSV etwas häufiger nachzuweisen (50% in Mukositis Grad 3 und 4 nach dem Mukositis Grad von National Cancer Institute) im Vergleich zu milden bis moderaten Mukositis Episoden (46,4% in Mukositis Grad 1 und 2). Obwohl HSV bei Kindern mit Chemotherapie-induzierter Mukositis häufig nachgewiesen wurde, gab es keine statistisch signifikante Beziehung zwischen HSV und dem Schweregrad der Chemotherapie-induzierten Mukositis bei pädiatrischen Patienten (p=0,222, Chi-Square-Test or Fisher’s exact test). Die meisten Mukositis Episoden traten während Leukopenie auf (71,1%). Weiterhin wurde HSV häufiger bei Mukositis Episoden während Leukopenie nachgewiesen (54%) im Gegensatz zu Phasen ohne Leukopenie (30,8%). Hinsichtlich dieses Ergebnisses dieser retrospektiven Bewertung, wäre eine prospektive Interventionsstudie mit Acyclovir-Prophylaxe für Kinder mit hohem Risiko (HSV seropositive Kinder mit Leukopenie), die unter intensiver Chemotherapie eine orale Mukositis entwickeln, durchzuführen, um die Rolle von Acyclovir bei der Prävention der HSV Infektion zu erfassen, die während der Mukositis Episode häufig auftritt und nicht nur den antineoplastischen Therapieverlauf kompliziert sondern auch wegen Immunsuppression bei Patienten mit Malignität eine verbreitende systemische Erkrankung und Mortalität verursachen kann.