dc.contributor.author
Pohlen, Uwe
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:56:27Z
dc.date.available
2009-07-27T12:18:03.542Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4438
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8638
dc.description.abstract
In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden regionale Therapieansätze für
Leber- und Lungenmetastasen und zur Therapie der fortgeschrittenen
abdominellen Tumore, insbesondere der Peritonealkarzinose erarbeitet. Zur
Dokumentation eines Therapieerfolges bei experimentellen Lebermetastasen
setzten wir die dynamische Messung der Signalintensität mit der MRT ein. Wir
konnten über eine Abnahme der Signalintensität nach Therapie eine Aussage zum
Ansprechen der Lebermetastasen auf die Therapie machen. Der größte
Therapieerfolg mit einer signifikanten Abnahme der Signalintensität wurde nach
lokoregionärer Therapie mit Carboplatin und Embolisation erzielt. Die
konventionelle Histologie wurde mit den Ergebnissen der Signalintensität
verglichen. Die konventionelle Histologie konnte in 95 % die Ergebnisse der
Signalintensität bestätigen. Des Weiteren wurde das Anreicherungsverhalten
verschiedener Liposomenformationen im MRT überprüft. Die beste Formation mit
der größten Kontrastmittelanreicherung im Lebertumor ergab sich bei
intraarterieller Applikation von PEG-SUV-Liposomen. Die folgenden
Untersuchungen wurden an VX-2 lebertumortragenden Kaninchen durchgeführt,
wobei wir eine Kontrollgruppe systemisch mit Carboplatin behandelten. Wir
verglichen diese Kontrollgruppe mit intraarteriell chemotherapierten Tieren,
welchen zusätzlich zur intraarteriellen Chemotherapie mit Carboplatin ein
temporär wirksames Embolisat appliziert wurde. Dies waren zum einem
degradierbare Stärkepartikel (DSM) mit einer Halbwertzeit (HWZ) von 20 min
oder Gelatinepuder mit einer HWZ von 4 Stunden. Im Vergleich zur
Kontrollgruppe konnte bei intraarterieller Applikation von Carboplatin in
Kombination DSM oder Gelatinepuder die Konzentration im Tumor um das 47- bzw.
44-fache erhöht werden. Bei gleichem Versuchsaufbau wurde 5-FU unverkapselt
bzw. liposomal als 5-FU-PEG-SUV appliziert. Durch die Kombination aus
intraarterieller liposomaler Applikation plus temporärer Flussverzögerung
(DSM) wurde die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) im Vergleich zur
i.v.-Kontrollgruppe um das 2.203-fache gesteigert. Unsere Ergebnisse konnten
auch in einer klinischen Studie bestätigt werden. So erhöhte sich bei 60
Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen, welche intraarteriell mit oder
ohne DSM behandelt wurden, die Ansprechrate von 55 % auf 69 %. Das mediane
Überleben wurde signifikant von 14 auf 26 Monate gesteigert. Ebenso wurden
Lungenmetastasen im Rattenmodell von uns lokoregionär therapiert. Auch hier
konnten wir die Konzentration im Lungentumor durch zusätzliche Gabe von DSM
steigern. Im Vergleich zur i.v.-Kontrollgruppe wurde die AUC von Carboplatin
im Lungentumorgewebe um das 42-fache gesteigert. Vor einer klinischen
Anwendung wurde die Chemoembolisation der Lunge am Schweinemodell
durchgeführt. Dabei konnte die komplikationslose Machbarkeit und das
Ausbleiben einer Früh- und Spättoxizität dokumentiert werden. Auch bei weit
fortgeschritten intraabdominellen Tumoren sowie der Peritonealkarzinose kann
regional therapiert werden. Bei der hypoxischen abdominellen Perfusion (HAP)
wurden via A. und V. femoralis Ballonkatheter eingeführt und diese unterhalb
des Zwerchfells geblockt. Unter Hypoxie und Flussverzögerung erfolgte über 20
Minuten die Chemotherapie. Experimentell wurde die HAP am Kaninchenmodell
durchgeführt. Pharmakokinetisch wurde 5-FU sowie der aktiven Metabolit FdUrd
bestimmt. Unter Hypoxie wurde die Konzentration von 5-FU durch den Einsatz von
5-FU-PEG-SUV-Liposomen im Lebertumor gesteigert. Unsere in vitro Versuche
konnten belegen, dass aus 5-FU nur im physiologischen pH-Bereich ausreichend
aktive Metabolite synthetisiert werden. In einem zweiten Versuch konnten wir
durch Titrierung von NaHCO3 den pH-Wert im physiologischen Bereich halten und
während der HAP 1,5-fach höhere Konzentration des aktiven Metaboliten 5-FdUrd
messen. In einer klinischen Phase-II-Studie wurde eine HAP bei 59 Patienten
mit verschiedenen weit fortgeschrittenen abdominellen Karzinomen durchgeführt.
Die prozedurbedingte Major-Komplikationsrate war mit 2 % gering, ebenso die
Major-Toxizität von 1 %. Das mediane Überleben für Patienten mit kolorektalen
Metastasen war 15,5 Monate, für das fortgeschrittenen Magenkarzinom 12,5
Monate, für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom 12,7 Monate und für das
Gallenblasenkarzinom 7,8 Monate.
de
dc.description.abstract
This work describes novel strategies for a regional therapy of liver and lung
metastasis, peritoneal carcinomatosis, and advanced gastrointestinal tumors.
Therapeutic effects in experimental liver metastasis were evaluated by MRI and
confirmed by histopathological analysis. Locoregional therapy with carboplatin
and embolization was most effective. Furthermore, the accumulation of
different liposomal formulations was evaluated by MRI: PEG-SUV liposomes
displayed the highest accumulation after intraarterial application. A second
series of experiments was performed in a rabbit model of VX-2 liver tumors.
Control systemic therapy with carboplatin was compared with intraarterial
chemotherapy which was combined with temporary embolization by starch
particles or gelatine powder. Temporary embolization enhanced carboplatin
concentration in the tumors up to 47fold. Liposomal encapsulation of 5-FU in
combination with embolization turned out to be even more effective:
concentrations were enhanced by more than 2000fold in comparison to
intravenous application. Transferred into the clinical setting (60 patients
with colorectal liver metastasis), intraarterial chemotherapy with temporary
embolization enhanced the response rate to 69 % and prolonged median survival
significantly from 14 to 26 month. The concept of locoregional chemotherapy
with temporary embolization was in addition successfully applied in a porcine
model of lung metastasis. A third set of experiments evaluated the concept of
regional hypoxic abdominal perfusion (HAP) for peritoneal carcinomatosis and
advanced gastrointestinal tumors in a rabbit model. Regional chemotherapy of
the abominal cavity was performed under hypoxia and flow reduction for 20
minutes via femoral catheters with 5-FU and its active metabolite FdUrd. The
HAP concept was subsequently applied in a phase II study which enrolled 59
patients with advanced GI cancers. Major complications and toxicity were low,
median survial was 15.5 month (colorectal metastasis), 12.5 month (gastric
cancer), 12.7 month (pancreatic cancer), and 7.8 month (gall bladder cancer).
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Neue regionale Therapieansätze bei Leber-, Lungenmetastasen und der
Peritonealkarzinose
dc.contributor.contact
uwe.pohlen@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. J. Izbicki
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. J. Mössner
dc.date.accepted
2009-04-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000011227-1
dc.title.translated
New regional treatment options for liver metastases, lung metastases and
peritoneal carcinosis
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000011227
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005968
dcterms.accessRights.dnb
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open access