dc.contributor.author
Maleitzke, Tazio
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:56:23Z
dc.date.available
2017-08-30T10:27:26.431Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4435
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8635
dc.description.abstract
Aim: The role of endogenous glucocorticoids (GC) in bone metabolism in the
inflammatory processes present in rheumatoid arthritis (RA) is yet not as well
understood as the role of therapeutic GCs used widely in the treatment for RA.
The aim of the present study was to investigate the impact of endogenous GCs
on erosion and reparation processes in bone during the chronic phase of
arthritis through a long-term murine experiment. Methods: The effects of
autoantibody mediated K/BxN serum transfer arthritis in Col2.3-11ß- HSD type 2
transgenic (tg) mice and their wildtype (WT) littermates were investigated
over a time course of 42 days. Through the osteoblast specific collagen type 1
promoter Col 2.3, the enzyme 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11ß-HSD
type 2), which converts active cortisol into inactive cortisone, was
overexpressed and disrupted the effects of active GCs on osteoblasts.
Arthritis progression was evaluated daily through clinical assessment and
ankle size measurements. Samples were harvested on day 42 and histology,
immunohistochemistry, and radiological micro-computed tomography (micro-CT)
studies were performed. Results: Acute arthritis occurred in all experimental
animals with a clinical peak around day 10. Afterwards, inflammation declined
gradually until day 42. As in previous studies there were less pronounced
signs of joint inflammation and cartilage damage in tg animals compared to WT
littermates. Yet it appeared that bone erosions were either equally
distributed or more pronounced in tg mice compared to WT littermates. This
seemed to not only be due to arthritis driven bone resorption, but might have
to do with the fact that bone turnover is bigger in tg animals, yet lower
again in arthritic tg animals. Conclusion: Through the disruption of GC
signalling in osteoblasts over a 42-day experiment we were able to show an
influence of endogenous GCs on the fulminant clinical course of arthritis and
the following bone repair process. Most findings in this long-term study were
non- significant, yet the observed differences between tg and WT animals go in
accordance with previous studies. It is plausible that the reason for our
results, which differ partly from previous publications, might lie in changes
of the genomic status of the experimental animals used in this study compared
to mice used in former experiments. Our results indicate an essential and
vital role for endogenous GCs in the intact bone metabolism.
de
dc.description.abstract
Zielsetzung: Die Rolle endogener Glucocorticoide (GC) auf den
Knochenstoffwechsel in inflammatorischen Prozessen wie der Rheumatoiden
Arthritis (RA) ist bisher nicht so gut verstanden wie jene therapeutisch
angewandter GC. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss endogener GC
auf die chronische Phase der Arthritis mit besonderem Blick auf Erosions- und
Reparationsvorgängen im Knochen anhand eines Langzeitexperiments im
Tiermodell zu erfassen. Methoden: Über einen Zeitraum von 42 Tagen wurden die
Effekte der durch Auto-Antikörper vermittelten K/BxN Serum Transfer Arthritis
im Col2.3-11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 2 (Col2.3-11ß-HSD Typ 2)
transgenen (tg) Mausmodell gegen den Wildtyp (WT) untersucht. Im Col2.3-11ß-
HSD Typ 2 Mausmodell wird durch den Osteoblasten spezifischen Kollagen Typ 1
Promotor, Col 2.3, das Enzym 11ß-HSD Typ 2, welches biologisch aktives
Cortisol in biologisch inaktives Cortison überführt, überexprimiert und
verhindert somit die Wirkung aktiver GC an Osteoblasten. Das klinische Bild
der Arthritis wurde durch tägliche klinische Untersuchungen und Messungen des
Knöcheldurchmesser evaluiert. Die an Tag 42 gewonnen Proben wurden
histologisch, immunhistochemisch, histomorphometrisch und durch radiologische
Mikro-Computertomographie (Mikro-CT) Analysen untersucht. Ergebnisse: Eine
akute Arthritis stellte sich bei allen Tieren mit klinischem Höhepunkt der
Entzündungsreaktion um Tag 10 ein, welche im Anschluss stetig bis Tag 42
abklang. Wie in vorausgegangenen Studien zeigten sich weniger
Entzündungszeichen sowie geringere Knorpelschäden in tg Mäusen im Vergleich
zu WT Tieren. Knöcherne Erosionen zeigten sich bei tg Tieren allerdings
gleich oder sogar stärker ausgeprägt als bei WT Tieren. Dies scheint nicht
nur an der durch Arthritis verstärkten Knochenresorption zu liegen, sondern
auch daran dass der Knochenumsatz bei tg Tieren höher, jedoch bei arthritisch
tg Tieren wiederum geringer ist. Schlussfolgerung: Durch die Unterbrechung des
GC Signalwegs in Osteoblasten über 42 Tage konnten wir eine, wenn auch nicht
signifikante, Beeinflussung des klinischen Verlaufs der fulminanten Arthritis
sowie der sich anschließenden Reparaturprozesses durch endogene GC
feststellen. Die vorwiegend nicht-signifikanten Unterschiede zwischen tg und
WT Tieren stimmen mit Aussagen aus Vorgänger Studien überein. Es ist
plausible dass ein Hauptgrund für teils abweichende Ergebnisse eine
Veränderung des genomischen Status der Tiere im Vergleich zu vorausgegangenen
Studien ist. Die gezeigten Ergebnisse weisen darauf hin dass endogene GC eine
essenzielle und unabdingbare Rolle im intakten Knochenstoffwechsel spielen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
rheumatoid arthritis
dc.subject
glucocorticoids
dc.subject
11ß-HSD type 2
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Long-term effects of transgenic disruption of glucocorticoid signalling in
mature osteoblasts and osteocytes in K/BxN mouse serum-induced arthritis
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2017-09-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105367-2
dc.title.translated
Langzeiteffekte transgener Unterbrechung des Glucocorticoid Signalwegs in
reifen Osteoblasten und Osteozyten in muriner K/BxN Serum-induzierter
Arthritis
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105367
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000022145
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access