Stärkung endogener Regenerationsmechanismen durch Modulation des mTOR-Signalnetzwerks

Abstract

Dank des medizinischen Fortschritts ist die Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich gestiegen. Chronische Erkrankungen vor allem des kardiovaskulären Systems schmälern jedoch diesen Erfolg, da durch sie die Jahre in Gesundheit nicht in gleichem Maße zugenommen haben. Die Folge ist eine alternde Gesellschaft mit hoher Krankheitslast und zunehmendem Pflegebedarf. Die Stärkung endogener regenerativer Ressourcen könnte eine anhaltende Resistenz gegenüber pathogenen Stimuli bis ins hohe Alter ermöglichen, so dass der Anteil gesunder Lebensjahre zunimmt und zu mehr Lebensqualität bei geringerer Belastung des Gesundheits- und Pflegesektors führt. Die hier dargestellten Arbeiten zeigen, wie eine Modulation des mTOR-Signalnetzwerkes protektive Mechanismen auf zellulärer Ebene aktivieren kann, die vor pathologischen vorzeitigen Alterungsprozessen und altersassoziierten Erkrankungen schützen können. Insbesondere der Hemmung von mTORC1 bei gleichzeitiger Aktivierung von mTORC2 kommt hierbei eine herausragende Bedeutung zu: In humanen MSC, die als Vorläuferzellen für glatte Gefäßmuskelzellen ein relevantes Beispiel für den vaskulären Regenerationsapparat darstellen, wurde durch dieses Aktivierungsmuster des mTOR-Netzwerkes Autophagie gefördert und in der Folge zelluläre Seneszenz und Apoptose verhindert. Insgesamt resultierte diese Aktivierung protektiver Zellschicksale in einer Reduktion osteoblastärer Differenzierung und einem Schutz vor Kalzifizierung. Hieraus lässt sich das Potenzial ableiten, über eine entsprechende Beeinflussung des mTOR-Netzwerkes die endogene Regenerationsfähigkeit des Gefäßsystems durch MSC als vaskulären Progenitorzellen aufrechtzuerhalten. Außerdem stabilisierte der mTOR-Modulator Rapamycin in MSC einen kontraktilen glattmuskulären Phänotyp. Als weiteres Beispiel diente ein Nierentransplantationsmodell der Ratte. Hier zeigte Rapamycin in der unmittelbaren Posttransplantationsphase eine deutliche Reduktion zellulärer Seneszenz in multiplen Organkompartimenten ohne negative Auswirkungen auf die vaskuläre Integrität und die Rückbildung des Konservierungs-Reperfusionsschadens. Hierdurch kann die Regenerationsfähigkeit der transplantierten Niere auch gegenüber künftigen schädigenden Einflüssen erhalten bleiben, so dass sie besser vor interstitieller Fibrose und Tubulusatrophie geschützt ist. Eine gezielte Beeinflussung des mTOR-Netzwerkes durch pharmakologische und nicht-pharmakologische Maßnahmen könnte über eine Aktivierung protektiver Zellschicksale das endogene Regenerationspotenzial körpereigener Vorläuferzellen erhalten und so vor vorzeitiger Alterung in Folge pathogener Stimuli und vor degenerativen Schäden im Alter schützen. Dies könnte eine Verlängerung der Gesundheitserwartung ermöglichen und so die Bedarfssteigerung finanzieller und humaner Ressourcen trotz des demographischen Wandels hin zu einer immer älteren Gesellschaft dämpfen.