dc.contributor.author
Hetze, Susann
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:54:25Z
dc.date.available
2016-02-26T13:56:14.973Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4412
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8612
dc.description.abstract
Schlaganfallpatienten sind gegenüber lebensbedrohlichen Infektionen,
insbesondere für bakterielle Lungenentzündungen, anfällig. Experimentelle
Schlaganfallstudien haben gezeigt, dass eine präventive Behandlung mit
Antibiotika (PAT) das Ergebnis, im Vergleich zu einer Placebobehandlung,
verbessern kann. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob eine PAT auch
dem aktuellen klinischen Goldstandard für die Behandlung von
schlaganfallassoziierten Infektionen im Mausmodell überlegen ist. Es wurde
daher die Schlaganfallversorgung gemäß aktueller Leitlinien, die erst nach der
Diagnose einer Infektion eine antibiotische Behandlung empfiehlt, in ein
experimentelles Mausmodell transferiert. Diese Standardtherapie wurde mit der
PAT verglichen. Um eine Pneumonie an lebenden Mäusen diagnostizieren zu
können, wurde der allgemeine Gesundheitsscore (MGHS) und ein MRT-Protokoll zur
Erhebung des bildmorphologischen Korrelats etabliert. Ein weiteres wichtiges
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein Verfahren zur Beurteilung des
funktionellen Ergebnisses zu etablieren. Die Verminderung
schlaganfallbedingter neurologischer Defizite ist ein zentraler Bestandteil
des klinischen Therapiekonzepts. Präklinische Studien, wie tierexperimentelle
Schlaganfallmodelle, können hier zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien
und vorhersagekräftiger tierexperimenteller Schlaganfallmodelle beitragen. Die
Messung des Langzeitergebnisses, insbesondere in Mausmodellen des
Schlaganfalls, ist eine der Hauptlimitationen in der experimentellen
Schlaganfallforschung. Die Beurteilung neurologischer Defizite im Tiermodell
ist jedoch von entscheidender Bedeutung, um die Aussagekraft der präklinischen
Ergebnisse zu verbessern. Die untersuchte automatisierte Ganganalyse stellt
eine sensitive Methode dar, um die Lokomotion und Koordination zu überprüfen.
10 Tage nach Induktion des experimentellen Schlaganfalls (MCAO) zeigten sich
signifikante Veränderungen verschiedener Gangparameter, wie der maximalen
Kontaktfläche der Pfoten zum Boden, Schrittlänge und Schwenkgeschwindigkeit
der Hinterpfoten, insbesondere kontralateral zum Schlaganfall. Die Mäuse
wiesen eine beeinträchtigte Koordination zwischen den einzelnen Pfoten auf,
die sich in einem verschlechterten Regularitätsindex und einer veränderten
Phasendispersion widerspiegelten. Für die Beurteilung, ob die Ganganalyse ein
geeignetes Verfahren zur Detektion eines verbesserten neurologischen Outcomes
ist, beispielsweise durch die Gabe neuroprotektiver Substanzen, wurde eine
Modellrechnung angewendet und generelle statistische Probleme diskutiert.
Mithilfe dieser neuen Methoden konnte gezeigt werden, dass die PAT nicht nur
eine Pneumonie wirksam verhinderte, sondern auch das allgemeine medizinische
Ergebnis im Vergleich zu der Standardbehandlung verbesserte. Sowohl die PAT
als auch die Standardtherapie mit Enrofloxacin verbesserte die Überlebensrate
gegenüber dem Placebo (NaCl) signifikant, jedoch konnte nur die PAT zusätzlich
neurologische Defizite relevant verringern. Im experimentellen
Schlaganfallmodell der Maus ist die PAT der Standardtherapie hinsichtlich des
funktionellen Ergebnisses und der Infektionsprophylaxe überlegen. Unter
Berücksichtigung einer aktuell negativen klinischen Studie (PASS) sollte das
Therapieprinzip jedoch weiterhin im Rahmen klinischer Studien bei Hochrisiko-
Patienten geprüft werden.
de
dc.description.abstract
Stroke patients are prone to life-threatening infections, especially bacterial
pneumonia. Previous experimental stroke studies have demonstrated, that
preventive antibiotic treatment (PAT) improves outcome compared with placebo
treatment. This study investigates whether PAT is superior to the current
clinical ‘gold standard’ for treating post-stroke infections. Therefore stroke
care according to the current stroke guidelines, recommending early antibiotic
treatment after diagnosing infections, was modeled in an experimental setting.
To reliably diagnose pneumonia in living mice, a general health score and a
magnetic resonance imaging protocol for radiologic confirmation was
established. Another important aim of this study was to establish a method for
assessing functional outcome. Ameliorating stroke induced neurological
deficits is also one of the most important goals of stroke therapy. In order
to improve stroke outcome, novel treatment approaches as well as animal stroke
models predictive for the clinical setting are of urgent need. Measuring long-
term outcome, in particular in mouse models of stroke, is one of the main
obstacles in experimental stroke research, but it should be kept in mind that
assessing functional deficits in animal models of stroke is critical to
improve the prediction of preclinical findings. Automated gait analysis
provides a sensitive tool to examine locomotion and limb coordination in small
rodents. Comparing mice before and 10 days after experimental stroke (MCAO) we
observed a significant decrease in several gait parameters: maximum contact
area, stride length and swing speed in the hind limbs, especially the
contralateral one. Mice showed a disturbed interlimb coordination represented
by changes in regularity index and phase dispersion. To assess whether gait
analysis is applicable to assess improvements by neuroprotective compounds, a
model calculation was applied and common statistical problems were approached.
Compared with standard treatment after diagnosis by these methods, PAT not
only abolished pneumonia successfully but also improved general medical
outcome. Both, preventive and standard antibiotic treatment using enrofloxacin
improved survival in a similar way compared with placebo treatment. However,
in contrast to standard treatment only PAT improved functional outcome
assessed by gait analysis. In conclusion, standard and preventive treatment
approach reduced post-stroke mortality, however at the cost of a worse
neurologic outcome compared with preventive approach. Considering a current
negative clinical study (PASS) the therapeutic principle should be taken in
account within the context of other clinical studies concerning high-risk
patients.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
antibiotic prophylaxis
dc.subject
brain ischemia
dc.subject
stroke-induced immunodepression
dc.subject
mouse model of stroke
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Präventive Antibiotikatherapie im Vergleich zur Standardtherapie des akuten
ischämischen Schlaganfalls in einem präklinischen Modell
dc.contributor.contact
susannhetze@gmx.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2016-02-26
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100686-4
dc.title.translated
Preventive antibiotic treatment in comparison with standard treatment of acute
ischaemic stroke in a preclinical model
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100686
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018469
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access