Bestimmung klinischer Schwellenwerte und Identifikation prädiktiver Werte für die klinische Reaktion unter oraler Erdnussprovokation bei erdnussallergischen Kindern unter Verwendung eines modifizierten Provokationsprotokolls

Abstract

Einleitung: Die Prävalenz der Erdnussallergie im Kindesalter wird mit 0,8 bis 2% angegeben. Bereits der Verzehr von kleinsten Allergenmengen kann bei erdnussallergischen Kindern zu schweren, potenziell lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen führen. Im Alltag sind sie aufgrund der häufig unzureichenden Kennzeichnung von Nahrungsmitteln dem Risiko akzidenteller Reaktionen ausgesetzt. Diagnostischer Goldstandard für Nahrungsmittelallergien ist die orale Nahrungsmittelprovokation. In der Regel wird die Menge des allergenen Nahrungsmittels in halblogarithmischen Schritten gesteigert mit Intervallen von 30 Minuten zwischen den Einzeldosen. Bisher ist eine Vorhersage der klinischen allergischen Reaktion unter Provokation nicht möglich. Ziel vorliegender Arbeit war es, mithilfe eines modifizierten Provokationsprotokolls mit einem 2-stündigen Steigerungsintervall zwischen den einzelnen Erdnussdosen Reaktionsschwellen zu ermitteln und so eventuell genauere Erdnuss-Schwellenwerte zu bestimmen. Weiteres Ziel dieser Arbeit war es, anhand der Korrelation der Reaktionsdosis und Reaktionsschwere unter oraler Erdnussprovokation mit B-Zell, T-Zell und Effektorzell-Markern Vorhersagewerte für die klinische allergische Reaktion zu identifizieren. Methodik: 63 Erdnuss-allergische Kinder erhielten eine offene orale Erdnussprovokation mit einem Steigerungsintervall von 2 Stunden und sieben semi-logarithmisch aufsteigenden Dosierungsschritten von 3 bis maximal 4500 mg Erdnussprotein. Abbruchkriterium war das Auftreten objektiver allergischer Symptome. Die Schwere der allergischen Reaktion wurde in Grade von I bis V eingeteilt. Vor Beginn der Provokation erfolgten ein Hautpricktest und die Messung von Erdnuss- und Ara h2-spezifischem IgE, Erdnuss-spezifischer PBMC- Zytokinproduktion und Basophilenaktivierungstest. Die Schwellenwerte bei der 5 % bzw. 10 % der Population objektive allergische Symptome zeigten (ED5 bzw. ED10), wurden mittels Intervall-zensierter Überlebensanalyse errechnet. Die klinische Reaktion unter Erdnussprovokation (Reaktionsdosis, Schweregrad) wurde mit den Parametern aus Anamnese, Hautpricktest und der Analyse von B-Zell-, T-Zell- und Effektorzellmarkern mit Hilfe der Spearman Rang- Korrelation korreliert. Ergebnisse: 54 % der 63 Studienteilnehmer (Alter 3-18 Jahre, Median 6 Jahre) litten an Asthma bronchiale und 90 % berichteten von mindestens einer allergischen Reaktion nach akzidentellem Erdnusskontakt. Die Zeit von der Erdnussgabe bis zum Auftreten des ersten objektiven allergischen Symptoms betrug im Median 55 Minuten, 45 Patienten reagierten erst mehr als 30 Minuten nach der Erdnussgabe. Die ED5 wurde auf 1,95 mg Erdnussprotein und die ED10 auf 4,1 mg Erdnussprotein berechnet. Die Reaktionsdosis unter oraler Erdnussprovokation konnte zu Erdnuss- und Ara h2-spezifischem IgE, der Erdnussquaddelgröße im Hautpricktest sowie zur Erdnuss-spezifischen Basophilenaktivierung und PBMC-Th2-Zytokin-Produktion invers korreliert werden. Eine Korrelation zwischen der Reaktionsschwere und den genannten Parametern oder der Reaktionsdosis zeigte sich nicht. Schlussfolgerung: Mit dem in vorliegender Arbeit verwendeten modifizierten Provokationsprotokoll lassen sich möglicherweise präzisere Erdnuss-Schwellenwerte in der erdnussallergischen Population ermitteln, da mehr als die Hälfte der Patienten unter der Provokation erst nach einem Intervall von mehr als 30 Minuten allergisch reagierte. Es konnten lediglich Prädiktoren für die Reaktionsdosis unter oraler Erdnussprovokation identifiziert werden, deren Bedeutung jedoch nach aktueller Studienlage kontrovers diskutiert wird. Aufgrund dessen sowie vor dem Hintergrund fehlender Prädiktoren für die Schwere der allergischen Reaktion, sollten orale Erdnussprovokationen nach wie vor nur unter stationärer Überwachung durchgeführt werden.

Background: The prevalence of peanut allergy is estimated between 0.8 and 2 % in the pediatric population. In peanut allergic children even the ingestion of small amounts of the allergen can lead to severe, life-threatening allergic reactions. Accidental peanut ingestion due to insufficient food labeling might cause allergic reactions in these children. Oral food challenges are the gold standard in the diagnosis of food allergy. Routinely, doses are increased with half-logarithmic steps with dosing intervals 30 minutes apart. So far it is not possible to predict the allergic reaction under challenge. The aim of this study was to determine threshold levels for peanut allergic reactions by using a modified oral food challenge protocol with time intervals between single dosages of 2 hours mimicking a more real-life exposure. Second aim of this study was to correlate the eliciting dose and the severity of clinical reaction in peanut allergic children with B-cell, T-cell and effector cell markers in order to identify predictors of the clinical reaction. Methods: 63 peanut allergic children underwent an open oral peanut challenge with doses scheduled 2 hours apart and seven semi-log increasing titration steps ranging from 3 to 4500 mg of peanut protein until objective allergic reactions occurred. The severity of allergic symptoms was graded from I to V. A peanut skin prick test and measurement of peanut- and Ara h2-specific IgE levels, peanut-specific cytokine production by PBMCs and a basophil activation test were done before challenge. An interval-censored survival analysis approach was used to calculate the threshold levels of mg of peanut protein that elicit objective symptoms in 5 % and 10 % (ED5 and ED10) of the peanut allergic population. To correlate the clinical reaction under challenge (eliciting dose, grade of severity) with parameters from patient’s history, skin prick test and analysis of B-cell, T-cell and effector cell markers the Spearman’s rank correlation was used. Results: 54 % of the 63 included patients (3-18 years of age, median 6 years) were suffering from asthma, and 90 % reported on at least one allergic reaction due to accidental peanut ingestion. The median time until onset of the first objective allergic symptom after administration of the respective peanut dose was 55 minutes. 45 patients showed an objective clinical reaction with a latency of greater than 30 minutes. The ED5 and ED10 were calculated to be 1.95 and 4.1 mg of peanut protein. The eliciting dose was inversely correlated with peanut- and Ara h2-specific IgE levels, skin prick test responses, peanut-specific basophil activation and peanut-specific Th2 cytokine production by PBMCs. There was no correlation between severity of symptoms and any of these markers or the eliciting dose. Conclusion: The modified oral food challenge protocol used in this study might help to determine more precise threshold levels for peanut allergy than the standard protocol because more than half of the patients in this study showed allergic symptoms at a time interval of more than 30 minutes. In this study parameters to predict the eliciting dose were found, however, the impact of these predictors is controversially discussed in literature. Due to the lack of parameters predicting the severity of the allergic reaction oral peanut challenges should only be performed under medical supervision.