Kardiovaskuläre Effekte eines maternalen Peptid-Antagonisten gegen den Angiotensin-II Typ-1 Rezeptor bei Ratten mit Präeklampsie

Abstract

Weltweit stellt die Präeklampsie (PE) eine der Hauptursachen für mütterliche Morbi-dität und Mortalität dar [1, 2]. Die PE kann dabei zu diversen akuten Organschäden führen, zu den bekanntesten zählen die Proteinurie und das HELLP-Syndrom (Hämo-lyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Thrombozytenzahl). Allerdings steht auch das Herz unter dem Einfluss der PE, denn sowohl kardiale Veränderungen während der Schwangerschaft als auch ein erhöhtes Langzeitrisiko für kardiovaskuläre Probleme nach der Schwangerschaft können Folge einer PE sein. [3, 4]. Die genauen patho-physiologischen Mechanismen sind dabei noch immer unbekannt. Es wurde aber gezeigt, dass eine Dysregulation des lokalen und zirkulierenden Renin-Angiotensin-Systems (RAS) Teil der Pathophysiologie ist [5-7] und eine mögliche Ursache für die mangelhafte uteroplazentare Durchblutung darstellt [8]. Die Blockade des RAS wäre daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel in der Schwangerschaft und ein wichtiges Medikament auch für die Therapie der Schwangerschaftshypertonie. RAS-Inhibitoren können allerdings die Plazentaschranke passieren [9] und sind wegen ihrer Fetotoxizität während der Schwangerschaft streng kontraindiziert [9, 10]. Zu diesem Zwecke wurde im Rahmen dieses Versuchs die Wirksamkeit eines Peptid Antagonisten gegen den Angiotensin II Rezeptor Typ 1 (AT1 R) im transgenen Rattenmodell getestet. In der Telemetrie konnte bei PE-Tieren, welche mit Peptid-Antagonisten behandelt wurden (PE + Peptid), im Vergleich zu PE-Tieren, die mit dem Vehikel behandelt wurden (PE), eine Verringerung des Blutdrucks an Tag 15 bis 20 festgestellt werden. Die kardiovaskulären Veränderungen wurden am Ende der Schwangerschaft (Tag 21) mittels Echokardiographie, Immunhistochemie und Gen-expressionsanalyse am linken Ventrikel sowie mittels BNP ELISA (brain natriuretic peptide Enzyme-linked Immunosorbent Assay) im Plasma untersucht. Echokardio-graphisch konnten wir zeigen, dass PE + Peptid Tiere höhere negative Werte für den globalen longitudinalen Strain (GLS) im Vergleich zu PE-Tieren aufwiesen. Weiterhin zeigten PE + Peptid Tiere immunhistochemisch eine deutlich reduzierte linksventri-kuläre Hypertrophie, perivaskuläre Fibrose und mediale Wandverdickung sowie eine reduzierte Makrophagenanzahl im Myokard. Auf der Ebene der Genexpression führte die Behandlung mit dem Peptid-Antagonisten zu einer Herunterregulierung der Genexpression des Fibrosemarkers Ctgf (connective tissue growth factor) und zu einer Verbesserung der Herzfunktion, welche sich durch eine erhöhte Genexpression von Myh6 (myosin heavy chain 6) und eine verringerte Genexpression von Myh7 zeigte.

Pre-eclampsia (PE) presents one of the main causes of maternal morbidity and mortality worldwide [1, 2]. As such, PE can lead to various acute organ damage, with proteinuria and HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) being among the most well-known complications. The heart, however, is also affected during PE, as not only cardiac changes during pregnancy but also an increased long-term risk of cardiovascular problems after pregnancy can be a consequence of PE [3, 4]. While the exact pathophysiological mechanisms of PE are still unknown, a dysregulation of the local and circulating renin-angiotensin system is suspected as part of the pathophysiology [5-7] and possibly responsible for the inadequate uteroplacental blood flow [8]. Blockade of the RAS appears to be a promising therapeutic target and an important drug also for the therapy of gestational hypertension. Currently prescribed RAS inhibitors during PE, however, can cross the placenta [10], and are strictly contraindicated during pregnancy due to their fetotoxicity [9, 10]. For this purpose, the efficacy of a peptide antagonist against the angiotensin II receptor type 1 (AT1-R) was tested in the transgenic rat model. In this regard, telemetry showed a reduction in blood pressure at day 15 to 20 in PE animals treated with the peptide antagonists (PE + peptide animals) compared with PE animals treated with vehicle (PE animals). Cardiovascular alterations were assessed at the end of pregnancy (day 21) by echocardiography, immunhistochemistry and gene expression analysis in the left ventricle as well as by BNP-ELISA measurement in the plasma. Echocardiographically, we demonstrated that PE animals treated with the peptide antagonist (PE + peptide) had higher negative global longitudinal strain (GLS) values compared with PE animals treated with vehicle (PE). In addition, PE + peptide animals showed significantly less perivascular fibrosis, medial wall thickening and left ventricular hypertrophy as well as a lower number of macrophages in the myocardium by immunohistochemical staining. At the level of gene expression, peptide antagonist treatment resulted in downregulation of fibrosis marker Ctgf (connective tissue growth factor) as well as to an improvement in cardiac function, as evidenced by increased gene expression of Myh6 (myosin heavy chain 6) and decreased gene expression of Myh7.