Role of the potassium-chloride cotransporter type 2 (KCC2) in balancing excitation in the mouse hippocampus

Abstract

In this study, I have investigated whether and how potassium-chloride cotransporter 2 (KCC2) influences extracellular potassium ([K+]o) levels during physiological synaptic activity in the mouse hippocampus. I have shown that KCC2 plays a crucial role in clearing excess [K+]o in the vicinity of synapses during neuronal activity by temporarily reversing its mode of operation and transporting K+ from extracellular space into spine. By manipulating KCC2 activity, I have observed changes in [K+]o clearance, impacting neuronal excitability and synaptic transmission.

When KCC2 was blocked, there was an increase in [K+]o levels around synapses, affecting astrocytic and neuronal responses and leading to enhanced excitatory signals. Conversely, enhancing KCC2 function reduced perisynaptic [K+]o, decreasing astrocytic response and lowering the frequency of excitatory signals. I have also shown that these effects were activity dependent and were more pronounced when other mechanisms of [K+]o buffering, such as astrocytic Kir channels, were compromised. Additionally, my results suggest that KCC2 activity can determine the efficiency of synaptic plasticity.

These findings highlight the significance of KCC2 at dendritic spines in regulating [K+]o levels during physiological synaptic activity and its potential impact on information processing and storage. This research adds to previous evidence of tight connection of KCC2 with excitation balance in the brain.

In dieser Studie habe ich untersucht, ob und wie der Kalium-Chlorid-Cotransporter 2 (KCC2) die Konzentration des extrazellulären Kaliums ([K+]o) während physiologischer synaptischer Aktivität im Hippocampus der Maus beeinflusst. Ich habe gezeigt, dass KCC2 eine entscheidende Rolle bei der Wiederaufnahme von überschüssigem [K+]o in der Nähe von exzitatorischen Synapsen während neuronaler Aktivität spielt, indem es vorübergehend seinen Betriebsmodus umkehrt und K+ aus dem extrazellulären Raum in die Dornfortsätze neuronaler Dendriten transportiert. Nach Manipulation der KCC2-Aktivität habe ich Veränderungen in der [K+]o-Aufnahme beobachtet, die sich auf die neuronale Erregbarkeit und synaptische Übertragung auswirkten.

Wenn KCC2 blockiert wurde, gab es einen Anstieg der [K+]o um die Synapsen, was astrozytäre und neuronale Reaktionen beeinflusste und zur Verstärkung erregender Signale führte. Umgekehrt reduzierte die Steigerung der KCC2-Funktion das perisynaptische [K+]o, verringerte die astrozytäre Reaktion und senkte die Häufigkeit erregender Signale. Ich habe auch gezeigt, dass diese Effekte von der exzitatorschen Aktivität abhängig und ausgeprägter waren, wenn andere Mechanismen der [K+]o-Pufferung, wie die astrozytären Kir-Kanäle, beeinträchtigt waren. Darüber hinaus legen meine Ergebnisse nahe, dass die KCC2-Aktivität die Effizienz der synaptischen Plastizität beeinflussen kann.

Diese Ergebnisse betonen die Bedeutung von KCC2 an dendritischen Dornfortsätzen bei der Regulation der [K+]o während physiologischer synaptischer Aktivität und deren potenziellen Auswirkungen auf die Informationsverarbeitung und -speicherung. Diese Forschung erweitert frühere Erkenntnisse über die enge Verbindung von KCC2 mit dem Erregungsgleichgewicht zentralnervöser Netzwerke.