Pavlovian-to-instrumental transfer in alcohol dependence: associations with OPRM1 polymorphism, alcohol approach bias, and cognitive bias modification

Abstract

Background: Alcohol dependence (AD) is a prevalent problem characterized by a high relapse risk. The “incentive salience sensitization" theory of addiction proposes that alcohol exposure progressively sensitizes the brain circuitry related to attributing incentive salience to reward-predicting stimuli, which manifests in cue-triggered behavior. The Pavlovian-to-instrumental transfer (PIT) and the approach bias (ApB) to alcohol are two widely investigated cue-related effects in AD. Both effects have been linked to the development, maintenance, and relapse in AD. The studies in my dissertation investigated: (1) whether the opioid system, which has been associated with the alcohol ApB, interacts with the PIT effect; (2) whether the alcohol ApB is associated with PIT; and (3) whether the cognitive bias modification (CBM) training targeting on the alcohol ApB impacts on PIT effects. Methods: Patients with AD (n = 186), young healthy subjects (n = 161), and middle-aged healthy subjects (n = 105) conducted a PIT task in study 1 of this dissertation. Genotyping was performed on whole blood samples to assess the A118G (rs1799971) polymorphism of the opioid receptor mu-1 (OPRM1) gene, which has been shown to influence the affinity of the mu-opioid receptor. In study 2 of this dissertation, 100 patients with AD who performed both the alcohol approach/avoidance task and the PIT were examined. In study 3, patients with AD (n = 95) completed the CBM or placebo training and performed PIT tasks (n = 81) as well as the alcohol approach/avoidance task (n = 88) before and after training. Results: OPRM1 G-allele carriers compared to non-G-allele carriers showed a stronger PIT effect in all three groups. Interestingly, this gene-behavior association was present in prospectively relapsing but not in abstaining patients with AD. The alcohol ApB was associated with both behavioral and neural PIT effects in patients with AD. Moreover, this behavioral association was associated with the severity of AD and trait impulsivity. The CBM training did not significantly affect the PIT effects nor the alcohol ApB. Conclusion: Findings of this dissertation highlight the role of the opioid system in Pavlovian mechanisms in humans that manifests in the PIT effect, which has implications for the treatment of AD. Furthermore, the results indicate an association between PIT, impulsive decision making, and a bias towards alcohol approach. However, the CBM intervention did not interact with mechanisms assessed by our PIT paradigms and may thus not be useful to target Pavlovian mechanisms in human alcohol addiction.

Hintergrund: Alkoholabhängigkeit ist durch ein hohes Rückfallrisiko gekennzeichnet. Die „Incentive Salience Sensitization Theorie” der Sucht geht davon aus, dass chronischer Alkoholkonsum jene Schaltkreise im Gehirn, die mit der Zuschreibung von Bedeutsamkeit belohnungsrelevanter Reize zusammenhängen, für Alkoholreize sensibilisiert. Der Pawlowsch-Instrumentelle Transfer (PIT) Effekt sowie ein Alkohol- Annäherungsbias sind zwei in der Literatur beschriebene Effekte, die Folgen einer solchen Sensibilisierung gegenüber Suchtreizen sein können. Beide Effekte wurden mit der Entwicklung, Aufrechterhaltung und dem Rückfall bei Alkoholabhängigkeit assoziiert. In dieser Dissertation untersuchte ich, (1) ob das Opioidsystem, das mit dem Alkohol-Annäherungsbias in Verbindung gebracht wurde, auch an PIT Effekten beteiligt ist, (2) ob der Alkohol-Annäherungsbias mit dem PIT-Effekt in Verbindung steht, und (3) ob ein Training zur Modifikation der kognitiven Verzerrung (CBM), welches auf eine Reduktion des Alkohol-Annäherungsbias, auch den PIT-Effekt beeinflusst. Methoden: Patienten mit Alkohoholabhängigkeit (n = 186), junge gesunde Probanden (n = 161) und gesunde Probanden mittleren Alters (n = 105) führten in Studie 1 dieser Dissertation eine PIT-Aufgabe durch. Es wurde ein OPRM1-Polymorphismus genotypisiert, der die Affinität des mu-Opioidrezeptors beeinflusst. In Studie 2 wurden 100 Patienten mit Alkoholabhängigkeit untersucht, die sowohl die Alkohol- Annäherungs-/Vermeidungsaufgabe als auch die PIT-Aufgabe durchführten. In Studie 3 absolvierten Patienten mit Alkoholabhängigkeit (n = 95) ein CBM- oder Placebo- Training und führten vor und nach dem Training die PIT-Aufgabe (n = 81) sowie die Alkohol-Annäherungs-/Vermeidungs-Aufgabe (n = 88) durch. Ergebnisse: Studie 1: OPRM1 G+ Träger zeigten im Vergleich zu G- Trägern einen stärkeren PIT-Effekt. Diese Gen-Verhaltens-Assoziation war bei Patienten, die prospektiv rückfällig wurden, nicht aber bei abstinenten alkoholabhängigen Patienten zu beobachten. Studie 2: Bei Patienten wurde der Alkohol-Annäherungsbias sowohl mit dem verhaltensbezogenen als auch mit dem neuronalen PIT-Effekt in Verbindung gebracht. Darüber hinaus war diese Verhaltensassoziation mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Impulsivität assoziiert. Studie 3: Das CBM-Training wirkte sich weder auf den PIT-Effekt noch auf dem Alkohol-Annäherungsbias aus. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen die Rolle des Opioidsystems für den Einfluss Pawlowscher Reize auf das menschliche Verhalten, der sich im PIT-Effekt manifestiert. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse einen signifikanten Zusammenhang zwischen impulsiver Entscheidungsfindung, der Alkohol-Annäherungsbias und den Veränderungen der Reaktivität auf Pawlowsche Anreize hin. Die CBM-Intervention interagierte dagegen nicht mit den Mechanismen, die in dem von uns genutzten PIT-Paradigma untersucht wurden.