Östrogenrezeptoren im humanen linksventrikulären Myokard eine neue molekulare Komponente bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz

Abstract

Immer häufiger werden bei Untersuchungen von Herz-Kreislauferkrankungen Geschlechterunterschiede gefunden, so auch in klinischen und tierexperimentellen Studien zu linksventrikulärer Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Östrogenrezeptoren (ER) gehörten in tierexperimentellen Studien zu den interessantesten Kandidaten, die zu diesen Befunden beitragen konnten. In der vorliegenden Arbeit wurden nun erstmals Hinweise auf deren Bedeutung in menschlichen Herzen gefunden. In Myokardproben von Patienten mit Aortenklappenstenose waren ERalpha- und ERbeta-mRNA, sowie ERalpha-Protein heraufreguliert. Dabei konnte dem Subtyp ERbeta eine besondere Funktion zugeordnet werden, denn es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen den Transkriptmengen von ERbeta und den Transkriptmengen der Calcineurin-Isoformen CnA beta und CnB. Weiterhin war der prozentuale Anstieg der ERbeta-Erhöhung in der Gruppe der Frauen doppelt so hoch wie bei den Männern. Bei dilatativer Kardiomyopathie (DCM) konnte dem Subtyp ERalpha eine hervorgehobene Funktion zugeordnet werden, denn es waren ERalpha-mRNA und -Protein heraufreguliert, nicht aber ERbeta-mRNA. Hingegen wurde für einen SNP in Exon 4 des für ERalpha kodierenden Gens kein Hinweis auf eine funktionelle Bedeutung gefunden. Es zeigte sich keine Assoziation zum kardialen Phänotyp oder vorliegender ERalpha mRNA-Menge. Schließlich fanden sich in humanen kardialen Fibroblasten aus insuffizienten Herzen Hinweise darauf, dass 17beta-Estradiol die Genexpression von ET-1 und ETA-Rezeptor individuell beeinflussen kann. ER stellen somit neue Komponenten im komplexen Zusammenspiel molekularer Mechanismen bei linksventrikulärer Hypertrophie und Herzinsuffizienz dar. Weitere Studien müssen nun die molekularen Signalwege von ER-Wirkungen aufklären, um deren physiologische Bedeutung besser verstehen zu können.

Increasingly, clinical and animal studies suggest gender differences in cardiovascular diseases, such as cardiac hypertrophy and heart failure. In animal studies, estrogen receptors (ER) have been implicated as molecular candidates to explain these findings. For the first time, the present study revealed clues as to ER s role in the human myocardium. In left ventricular myocardial samples of patients with aortic valve stenosis (=model for left ventricular hypertrophy), both ER mRNA and ERalpha protein were upregulated. In this entity, ERbeta seemed to play a particular role, since there was a strong inverse relationship between ERbeta and the pro-hypertrophic Calcineurin A beta / CnB mRNA. Moreover, the percent increase in ERbeta mRNA was more pronounced in myocardial samples of female patients than in those of male patients. By contrast, in dilated cardiomyopathy (DCM), ERalpha seemed to be the more prominent molecule. Only ERalpha mRNA and protein were upregulated, whereas ERbeta mRNA was unaltered. A subsequent analysis of a single-nucleotide-polymorphism (SNP) in exon 4 of ERalpha showed no evidence for its functionality, since there was no association to either cardiac phenotype or the amount of ERalpha mRNA. Finally, stimulation of isolated human cardiac fibroblasts from explanted hearts of patients with heart failure - led to an individual response in endothelin-1 (ET-1) and ETA- receptor gene expression. Thus, estrogen receptors (ER) represent a novel component in the complex interplay of molecular mechanisms in cardiac hypertrophy and heart failure. Further studies on ER s molecular pathways are necessary to help identify their impact on ventricular responses to cardiovascular diseases.