Glucagon responses and regulation in people with or without Type 2 Diabetes (T2DM)

Abstract

Whether the increased glucagon release is deleterious or beneficial is still in debate. Our primary and novel finding is an accelerated and excessive glucagon secretion upon intake of high protein mixed meals in patients with type 2 diabetes compared to controls which is not evident with the single components. We compared the glucagon responses to mixed meal with different sugars (SAC or ISO) in Study 1 and pure proteins (whey and casein) with different dosage alone in Study 2, which revealed modestly impaired suppression of glucagon after SAC or ISO and modest glucagon increases in responses to the proteins. The rather excessive responses in the MMTs markedly exceed the responses to the single components and therefore indicate a potentiated response to the combined components. We further addressed the role of endogenous GIP and GLP-1 by using the 1,2- and 1,6-linked glucose-fructose dimers SAC and ISO in the mixed meals, which induce opposite profiles of the incretins but did not affect glucagon responses. On the other hand, previous studies had shown that diabetes remission was achieved in over 80% of participants by dietary, hypocaloric intervention. Thus, in Study 3 we investigated glucagon change in patients with T2DM by 3-month VLCD to achieve 15kg weight loss and we found that diabetes remission is associated with a highly significant reduction in fasting and postprandial glucagon release which has not been addressed before.

Hintergrund: Die Nüchtern-Hyperglukagonämie erhöht die Glukose-Produktion und induziert Hyperglykämie bei Diabetes Typ 2 (T2DM). Die Hemmung von Glukagon nach der oralen Glukoseaufnahme ist bei Menschen mit T2DM bekanntermaßen beeinträchtigt, was auf eine Dysfunktion von Mitochondrien und KATP-Kanälen zurückgeführt werden kann. Aminosäuren (AA) erhöhen die Glukagonsekretion, wodurch der AA-Abbau im Harnstoffzyklus reguliert wird. Dennoch bleibt ihr Beitrag zur postprandialen Hyperglukagonämie bei T2DM unklar. Darüber hinaus stimuliert exogen appliziertes GIP die Glukagonsekretion, während GLP-1 die Sekretion beim Menschen hemmt. Dennoch ist ihre Rolle bei gemischten Mahlzeiten umstritten. Methoden: In dieser Arbeit wurden drei klinische Studien berücksichtigt.In der ersten Studie nahmen 13 Probanden mit T2DM und 15 gesunde Kontrollpersonen eine gemischte proteinreiche Testmahlzeit (MMT) plus 50 g SAC oder ISO (randomisiert) zu sich, die bekanntermaßen entgegengesetzte Profile der GIP- und GLP-1-Sekretion auslösen. In der zweiten Studie erhielten 9 Kontrollpersonen und 8 Probanden mit T2DM verschiedene orale Dosen von 5, 10 oder 30 g reiner Molke und Kasein, um die Glukagonreaktionen auf verschiedene Proteindosen und die Unterschiede zwischen Personen mit und ohne T2DM zu untersuchen. Die dritte Studie rekrutierte 36 übergewichtige/adipöse (BMI 27-45 kg/m2) Probanden mit oral behandeltem T2DM. Alle Probanden führten eine VLCD durch, indem sie 3 Monate lang Shakes als Ersatz konsumierten, um einen Gewichtsverlust von 15 kg zu erreichen. Klinische Untersuchungstage (CID) fanden bei Baseline (V1), nach 1 Woche (V2) und 3 Monaten (V3) Intervention zusammen mit medizinischer und ernährungswissenschaftlicher Beratung statt. Bei jedem CID wurden eine Anthropometrie und ein MMT durchgeführt. Bestimmt wurden Inkretine (GIP und GLP-1), Glukagon, C-Peptid und Insulin. Glukagon, C-Peptid und Insulin wurden bestimmt. Ergebnisse: Teilnehmer mit T2DM zeigten übermäßige Glukagon-Reaktionen innerhalb von 15 Minuten, die über 3 Stunden anhielten, während die Kontrollgruppe anfänglich kleine und verzögerte, größere Glukagon-Reaktionen auf MMTs zeigte. Molkenprotein und Casein erhöhten die Glukagon-Freisetzung dosisabhängig und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Kontrollen und T2DM. Die AUC Glukagon für Molkenprotein und Casein war bei Patienten mit T2DM mäßig erhöht. Nach 3 Monaten VLCD nahmen die Werte für Glukose, Insulin und Glukagon signifikant ab (alle p <0,001). Gleichzeitig verbesserten sich die Insulinsensitivität sowie die anderen Stoffwechselprofile bemerkenswert. Fazit: Die schnelle Hypersekretion von Glukagon nach gemischten Mahlzeiten bei T2DM-Patienten wird im Vergleich zu Kontrollen durch endogenes GIP und GLP-1 nicht be-einflusst. Proteinzufuhr trägt zur postprandialen Hyperglukagonämie bei T2DM bei und erhöht die absolute Reaktion. Die mangelhafte Suppression von Glukagon durch Glukose in Kombination mit einer Hypersekretion von Protein ist für die starke Reaktion erforderlich. Die Reduktion von Glukagon nach einer 15 kg-Gewichtsabnahme durch eine VLCD-Intervention könnte eine wesentliche Rolle bei der Diabetes-Remission spielen.