Hypertension presents a major risk factor for various secondary complications, including heart failure and chronic kidney disease (CKD). Gain-of-function mutations in the phosphodiesterase 3A (PDE3A) gene cause hypertension with brachydactyly (HTNB). HTNB resembles essential hypertension; however, the few examined patients exhibited almost no signs of end-organ damage. The study aimed to validate the hypothesis that HTNB-causing PDE3A mutations protect from hypertension-induced end-organ damage and gain insight into the underlying molecular mechanisms. This study provided a characterization of the heart and kidney phenotypes in patient with HTNB and in two HTNB rat models. Despite hypertension, the morphology of hearts and kidneys of HTNB patient and rats carrying HTNB-causing PDE3A mutations remained unchanged, except for hyperplasia of resistance arteries in these organs. Serum and urine parameters in patient and animals were within the normal ranges or only slightly deviated from reference values. Further examination of HTNB rats revealed no signs of inflammation and fibrosis in the heart and kidney, which are typically detected as a consequence of hypertension. Transcriptome analysis revealed only subtle differences between the kidneys and hearts of HTNB and wild-type rats. In the kidney's inner medulla of HTNB rats, the protein expression of the pro-fibrotic agent amphiregulin (AREG) was decreased. The mRNA expression of renin, a blood pressure-elevating agent, was downregulated in the kidneys of HTNB rats and up-regulated in animals with a functional knockout of Pde3a, which was available as a control. HTNB rats responded to a catecholamine challenge with isoproterenol in a manner similar to that of wild-type animals. Previous findings have pointed toward improved heart contractility in HTNB patients and in HTNB rats (Ercu et al., 2022). Sarcoplasmic reticulum calcium ATPase 2A (SERCA2A) is one of the key players in the excitation-contraction coupling machinery because it promotes Ca2+ reuptake into the sarcoplasmic reticulum (SR), therefore inducing cardiac relaxation. SERCA2A activity is controlled, among others, by its interaction with PDE3A1. Phosphorylation of SER-CA2A at serine residue 663 has been shown to promote this interaction. In summary, these findings indicate that HTNB-causing PDE3A mutations protect against hypertension-induced end-organ damage. The molecular mechanisms of PDE3A-mediated reno- and cardioprotection include the attenuation of tissue fibrosis in the kidney and modulation of cardiac myocyte contractility in the heart.
Hypertonie ist ein wichtiger Risikofaktor für verschiedene sekundäre Komplikationen, darunter Herzversagen und chronische Nierenerkrankungen. Gain-of-function-Mutationen im Phosphodiesterase-3A-Gen (PDE3A) verursachen Hypertonie mit Brachydaktylie (HTNB). HTNB ähnelt der essenziellen Hypertonie; die wenigen untersuchten Patienten wiesen jedoch fast keine Anzeichen von Endorganschäden auf. Ziel der Studie war es, die Hypothese zu validieren, dass HTNB-verursachende PDE3A- Mutationen vor Hypertonie-induzierten Endorganschäden schützen, und Ein-blicke in die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu gewinnen. Diese Studie lieferte eine Charakterisierung des Herz- und Nierenphänotyps bei HTNB-Patienten und zwei HTNB-Rattenmodellen. Trotz Hypertonie blieb die Morphologie von Herz und Nieren der HTNB-Patienten und der Ratten, die HTNB-verursachende PDE3A-Mutationen trugen, unverändert, mit Ausnahme einer Hyperplasie der Widerstandsarterien in diesen Organen. Die Serum- und Urinparameter der Patienten und der Tiere lagen im normalen Bereich oder wichen nur geringfügig von den Referenzwerten ab. Die weitere Untersuchung der HTNB-Ratten ergab keine Anzeichen von Entzündungen und Fibrose in Herz und Niere, die typischerweise als Folge von Bluthochdruck auftreten. Die Untersuchung des Transkriptoms ergab nur subtile Unterschiede zwischen den Nieren und Herzen von HTNB- und Wildtyp-Ratten. In der inneren Medulla der Niere von HTNB-Ratten war die Proteinexpression des pro-fibrotischen Amphiregulins (AREG) vermindert. Die mRNA-Expression des blutdrucksteigernden Agens Renin war in den Nieren von HTNB-Ratten herunterreguliert und bei Tieren mit funktionellem Knockout von Pde3a, die als Kontrolle zur Verfügung standen, hochreguliert. HTNB-Ratten reagierten auf eine Katecholaminbelastung mit Isoproterenol in ähnlicher Weise wie Wildtyp-Tiere. Frühere Befunde wiesen auf eine verbesserte Kontraktilität der Herzen von HTNB-Patienten und von HTNB-Ratten hin (Ercu et al., 2022). Die Ca2+-ATPase 2A des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA2A) ist einer der Hauptakteure in der Erregungs-Kontraktions-Kopplungsmaschinerie, da sie die Ca2+-Wiederaufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (SR) fördert und so die kardiale Entspannung induziert. Die Aktivität von SERCA2A wird unter anderem durch seine Interaktion mit PDE3A1 gesteuert. Es hat sich gezeigt, dass die Phosphorylierung von SERCA2A am Serinrest 663 diese Interaktion fördert. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass HTNB-verursachende PDE3A-Mutationen vor durch Bluthochdruck verursachten Endorgan-schäden schützen. Zu den molekularen Mechanismen der PDE3A-vermittelten Nieren- und Kardioprotektion gehören die Abschwächung der Gewebefibrosein der Niere und die Modulation der Kontraktilität der Herzmuskelzellen im Herzen.
