Rezidiv nach pathologischer Komplettremission beim Mammakarzinom: Interindividuelle und intraindividuelle Analyse von Genexpressionsparametern

Abstract

Die pathologische Komplettremission (pCR) gilt als Surrogatmarker für das Überleben bei Mammakarzinom-Patienten. Nur wenige klinisch-pathologische Eigenschaften sind bekannt, die das Rezidivrisiko nach pCR erhöhen. In unserer Arbeit haben wir mithilfe von Genexpressionsanalysen (Nanostring nCounter® Breast Cancer 360 Panel) die genetischen Eigenschaften des Mammakarzinoms der Patientinnen, die ein Rezidiv nach pCR erleiden, und die der Kontrollpatientinnen ohne Rezidiv nach pCR untersucht. Eine 1:3-gematchte Kohorte wurde gebildet von den Patientinnen in der Datenbank des Brustzentrums der Kliniken Essen-Mitte. Von 4616 Mammakarzinom-Patientinnen erhielten 1450 Patientinnen eine neoadjuvante Chemotherapie, 672 davon erreichten pCR, 65 bekamen danach ein Rezidiv. Nach Ausschluss der Fälle mit Fernmetastasierung innerhalb von 12 Monaten ergab sich ein Studienkollektiv von 14 Patientinnen, die weitere Einschlusskriterien erfüllten. Die Genexpressionsanalyse erfolgte an insgesamt 69 Tumorproben mit interindividuellem Vergleich der Genexpressionsparameter des Primärtumors von den Patientinnen mit (N = 14) und ohne Rezidiv (N = 41) sowie einem intraindividuellen Vergleich des Primärtumors und Rezidivtumors/Metastase der Patientinnen mit Rezidiv (N = 14). Der interindividuelle Vergleich ergab eine niedrigere Expression von Haupthistocompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex [MHC]) Klasse II-Gensignatur (logFC = -0,819, p = 0,032) in dem Tumormaterial der Patientinnen mit Rezidiv. In der Gruppe der Fernmetastasierung konnte eine niedrigere Expression von MHC-Klasse-II-Gensignatur (logFC = - 1,151, p = 0,014) sowie eine höhere Expression von homologer Rekombinationsdefizienz (HRD)-Gensignatur (logFC = 0,649, p = 0,026) nachgewiesen werden. In der intraindividuellen Analyse wurden niedrigere Expressionslevel der Östrogen-Rezeptor (ER) Signalisierungssignatur (logFC = -0,595, p = 0,006) im Rezidivtumor/Metastase nachgewiesen. In der Subgruppe der Fernmetastasierung konnten zusätzlich geringere Expressionen von Gensignaturen für die Apoptose (logFC = -0,310, p = 0,023), Interferon-Gamma Signalisierung (logFC = -1,114, p = 0,047), Stromazellen (logFC = -0,877, p = 0,050), T-Zellen Immunrezeptor mit Immunglobulin sowie Immunrezeptor Tyrosin-basierter Inhibitionsdomäne (logFC = -1,860, p = 0,023), CD8+ T-Zellen (logFC = -1,237, p = 0,042), und regulatorische T-Zellen (logFC = -1,349, p = 0,026) im Rezidivtumor/Metastase detektiert werden. Diese retrospektive Analyse ergibt Hinweise auf differente immunologische Eigenschaften des Tumors, der später trotz einer pCR rezidiviert, schon am Anfang der Erkrankung und auch die Veränderung der Genexpressionsparameter im Laufe der Erkrankung zeigen spezifische Besonderheiten. Allerdings müssten diese Ergebnisse in prospektiven Studien mit größerer Patientenpopulation evaluiert werden, um daraus die Konsequenzen für die Prädiktion, Prävention und Therapie des Rezidivs nach pCR zu ziehen.

Pathologic complete response (pCR) is being used as a surrogate marker of survival in breast cancer patients. Only a few clinicopathological factors that increase the risk of relapse after pCR are known. In our study we performed gene expression analysis (Nanostring nCounter® Breast Cancer 360 Panel) and examined genetic features of tumors from patients with pCR and relapse and from controls without relapse after pCR. Out of 4616 breast cancer patients in our database, 1450 received neoadjuvant chemotherapy and 672 of them achieved pCR, 65 of those relapsed later. A total of 14 patients met the inclusion criteria after discounting the cases with early distant relapse (<12 months). We created a 1:3 cohort from the database of the Breast Cancer Unit, Kliniken Essen-Mitte and conducted transcriptomic analysis on 69 tumor samples using Nanostring nCounter® Breast Cancer 360 Panel. An interindividual comparison between primary tumors of patients with (N = 14) and without relapse (N = 41) and intraindividual comparison between primary tumors and relapses in patients with post-pCR recurrence (N =14) were performed. Interindividual analysis showed lower expression of major histocompatibility complex (MHC) II signature (logFC = -0.819, p = 0.032) in tumors of patients with relapse. In the subgroup of patients with distant relapse, tumors had lower MHC II signature expression (logFC = -1.151, p = 0.014) and higher homologous recombination deficiency signature (logFC = 0.649, p = 0.026) compared to controls. In intraindividual analysis between primary tumors and relapses after pCR, the latter exhibited lower expression of estrogen receptor signaling signature (logFC = -0.595, p = 0.006). Tumors in distant relapse also showed lower expression of signatures responsible for apoptosis (logFC = -0.310, p = 0.023), interferon gamma signaling (logFC = -1.114, p = 0.047), stroma (logFC = -0.877, p = 0.050), T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domains (logFC = -1.860, p = 0.023), CD8+ T-cells (logFC = -1.237, p = 0.042), and regulatory T-cells (logFC = -1.349, p = 0.026. This retrospective analysis gives us new information about different immunological features already at the beginning of the disease of tumors that later relapse, as well as changes in their gene expression parameters during the course of disease. However, these results should be evaluated in prospective studies with bigger patient populations in order for them to have a predictive value or consequences in prediction, prevention and therapy of relapse after pCR.