Early-Life Stress and Epigenetic Ageing in Preschool-Aged Children

Abstract

Background: Research of stress-related ageing may be crucial to tackle future burdens for health care systems. Chronic stress exposure during childhood such as exposure to maltreatment is associated with ageing-related diseases and global population as well as life expectancy is steadily increasing. However, understanding of underlying mechanisms remains cloudy. The current study investigates epigenetic ageing in children in association with various manifestations of stress exposure including psychopathology and maltreatment and biological stress. Further, epigenetic ageing is assessed in relation to stress-related biological factors including glucocorticoid signaling and inflammation. Methods: Hypotheses were tested in 158 children aged 3 to 5 years. The impact of psychopathology on epigenetic ageing was tested and maltreatment was integrated as moderator in this relationship. The association between epigenetic ageing and biological correlates of stress, i.e., Cortisol and CRP, was examined overall and in groups of differential risk for accelerated epigenetic ageing. Lastly, it was evaluated whether the pediatric buccal epigenetic (PedBE) clock is responsive to glucocorticoids. Results: Internalizing disorder significantly accelerated epigenetic ageing (F1,147 = 6.67, p = 0.011) while externalizing disorder had no effect on epigenetic ageing. Maltreatment gradually increased the effect of internalizing disorder on epigenetic ageing (b = 0.49, 95% CI [0.073, 0.909], t = 2.322, p = 0.022). Further, epigenetic ageing significantly correlated with cortisol (r [32] = 0.36, p = 0.043) and CRP (r [32] = 0.42, p = 0.016) in maltreated children with internalizing disorder. A significant amount of the PedBE clock CpG sites (18/94) was responsive to glucocorticoid exposure (OR = 4.36, p = 1.65*10–6). Conclusion: The current study identified maltreatment as catalyzer for accelerated epigenetic ageing in children with internalizing disorder and thereby expanded knowledge on stress-related ageing very early in life. This relationship may depend on inflammation and glucocorticoids. Determination of epigenetic age could depict a relevant future tool for identification of children at increased risk for stress-related morbidity and may thereby enable and support early targeted interventions.

Hintergrund: Die Erforschung stressbedingten Alterns kann entscheidend sein, um künftigen Herausforderungen für Gesundheitssysteme zu begegnen. Chronischer Stress in der Kindheit wird mit altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht. Dabei steigen die Weltbevölkerung sowie die Lebenserwartung der Menschen stetig an. Ein Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen bleibt jedoch weitgehend unklar. Die aktuelle Studie untersucht das epigenetische Altern bei Kindern im Zusammenhang mit verschiedenen Manifestationen von Stressexposition, einschließlich Psychopathologie, Misshandlungserfahrungen und biologischem Stress. Darüber hinaus wird getestet, inwieweit stressbiologische Korrelate wie Glukokortikoide und Inflammation zur epigenetischen Alterung beitragen. Methodik: Für die vorliegende Studie wurden 158 Kindern im Alter zwischen 3 und 5 Jahren untersucht. Der Einfluss der Psychopathologie auf die epigenetische Alterung wurde getestet und Misshandlungserfahrungen als Moderator in diesem Zusammenhang berücksichtigt. Der Zusammenhang zwischen epigenetischer Alterung und biologischen Korrelaten von Stress, Cortisol und CRP, wurde insgesamt und innerhalb von Gruppen mit unterschiedlichem Risiko für eine beschleunigte epigenetische Alterung untersucht. In einem letzten Schritt wurde in einer unabhängigen Stichprobe untersucht, ob die CpG-Dinukleotide der PedBE clock reaktiv gegenüber Glukokortikoiden sind. Ergebnisse: Kinder mit internalisierender Psychopathologie wiesen eine beschleunigte epigenetische Alterung im Vergleich zu Kindern ohne internalisierende Psychopathologie auf (F1,147 = 6.67, p = 0.011), wobei externalisierende Psychopathologie keinen Effekt auf die epigenetische Alterung hatte. Der Schweregrad der Misshandlungserfahrungen erhöhte graduell den auf die epigenetische Alterung beschleunigenden Effekt von internalisierender Psychopathologie (b = 0.49, 95 % KI [0.073, 0.909], t = 2.322, p = 0.022). Darüber hinaus war bei Kindern mit internalisierender Psychopathologie und Misshandlungserfahrungen die epigenetische Alterung signifikant mit Kortisol (r [32] = 0.36, p = 0.043) und CRP (r [32] = 0.42, p = 0.016) assoziiert. In der PedBE clock waren signifikant mehr CpG-Dinukleotide reaktiv gegenüber Dexamethason (18 von 94) als es bei 94 CpG-Dinukleotiden zu erwarten wäre (OR = 4.36, p = 1,65*10–6). Bei einem Gruppenvergleich nach Misshandlungsstatus und dem Vorhandensein einer internalisierenden Störung wiesen zwei spezifische CpG-Dinukleotide eine aberrante DNA-Methylierung auf. Schlussfolgerung: Die aktuelle Studie identifizierte Misshandlungserfahrungen als Wegbereiter für eine beschleunigte epigenetische Alterung bei Kindern mit internalisierender Störung und konnte dadurch den Wissensstand über stressbedingtes beschleunigtes biologisches Altern, das bereits sehr früh im Leben stattfindet, erweitern. Dieser Zusammenhang könnte zudem mit erhöhten Konzentrationen von inflammatorischen Parametern und Glukokortikoiden zusammenhängen. Die Bestimmung des epigenetischen Alters könnte damit ein wichtiges Werkzeug zur Identifizierung von Kindern mit erhöhtem Risiko für stressbedingte Morbidität im Kindes- und Erwachsenenalter darstellen und dadurch frühzeitige und gezielte Interventionen ermöglichen.