Therapieassoziierte Akute Myeloische Leukämie: Prognostische Faktoren und Langzeitüberleben

Abstract

Einleitung: Etwa 7% aller adulten Akuten Myeloischen Leukämien (AML) sind Folge einer vorangegangenen Chemo-/Strahlentherapie aufgrund einer Primärerkrankung (therapieassoziierte AML, t-AML). Patient*innen mit t-AML haben ein kürzeres Gesamtüberleben (OS) als mit de-novo AML. Unklar ist jedoch, inwieweit die schlechte Prognose von der t-AML per se getragen wird oder doch eher durch die oft damit einhergehenden ungünstigen patienten- und krankheitsspezifischen Eigenschaften. In dieser Arbeit werden deshalb Charakteristika von t-AML- denen von de-novo AML- Patient*innen gegenübergestellt. Ziel ist es, das OS bei t-AML unter Berücksichtigung prognostisch relevanter Subgruppen im Vergleich zur de-novo AML zu analysieren und den prognostischen Stellenwert der t-AML zu ermitteln. Ferner sollen weitere Faktoren identifiziert werden, die das OS bei t-AML beeinflussen. Methoden: Die Daten von 225 im Zeitraum von 1995-2018 erstdiagnostizierten t-AML- Patient*innen wurden retrospektiv erfasst. Die Referenzkohorte umfasst 908 de-novo AML. Vergleiche zweier Gruppen hinsichtlich Patientencharakteristika erfolgten mittels des Pearson-Chi-Quadrat-/Exakten Fisher-Tests und Mann-Whitney-U-Tests. Das OS wurde durch die Kaplan-Meier-Methode berechnet und Unterschiede durch den Logrank- Test ermittelt. Zur Identifikation unabhängiger Prognosefaktoren wurde ein Cox- Regressionsmodell etabliert. Einflussfaktoren auf die Nicht-Rezidiv- und Rezidiv- assoziierte Mortalität (NRM, RR) wurden anhand der cause-specific hazard Methode ermittelt. Ergebnisse: Das mediane OS der intensiv therapierten t-AML-Patient*innen betrug 13,7 Monate und war signifikant schlechter als bei de-novo AML (39,4 Monate; p<0,001). T- AML-Patient*innen waren signifikant älter, hatten häufiger eine ungünstige Genetik und mehr Komorbiditäten. In der Subgruppenanalyse bestand kein Unterschied im OS mehr, wenn sich t-AML- und de-novo AML-Patient*innen in Therapiemodalität, Genetik und/oder Alter glichen. Dies galt bei intensiver Therapie für die Risikogruppen APL (p=0,927) und die günstige Gruppe nach ELN (p=0,714) sowie für ≥60-Jährige (p=0,066). Analog bestand kein Unterschied im OS bei nicht-intensiver Therapie (p=0,394). Multivariat war eine t-AML kein signifikanter Einflussfaktor auf das OS, die NRM oder RR. Als weitere unabhängige Prognosefaktoren für das OS bei t-AML konnten Untergewicht (Hazard Ratio (HR) 2,7; p=0,029) und Diabetes mellitus (HR 2,0; p=0,029) identifiziert werden. T-AML nach Radioiodtherapie zeigten zwar ein besseres OS, t-AML nach mehrfacher Vortherapie ein schlechteres OS als die übrigen t-AML, jedoch blieben diese Unterschiede ohne Signifikanz im Cox-Modell. Fazit: Die t-AML ist nicht per se mit einer schlechten Prognose assoziiert, sondern das insgesamt schlechte Outcome ist eher Resultat einer Akkumulation von Risikofaktoren in dieser Subgruppe. Diese Arbeit unterstützt neue Klassifikationen und Leitlinien, wonach die Diagnose t-AML lediglich einen diagnostischen Qualifier darstellt.

Background: Around 7 % of all adult Acute Myeloid Leukemia (AML) are caused by a previous chemotherapy/radiation therapy for a primary disease (therapy-related AML, t- AML). Overall survival (OS) is shorter in patients with t-AML than with de novo AML. There is still an ongoing debate on as to whether the inferior prognosis results from t-AML itself or rather from frequently associated unfavorable patient- and disease-related risk factors. This study therefore compares characteristics of patients with t-AML and de novo AML. The aim is to assess OS of patients with t-AML in comparison to de novo AML considering prognostic subgroups and to evaluate the prognostic impact of t-AML. Moreover, additional factors that may influence OS in t-AML patients were analyzed. Methods: The data of 225 t-AML patients, diagnosed between 1995-2018, were retrospectively analyzed and compared to a cohort of 908 de novo AML patients. Differences in patient characteristics between the two groups were assessed using Chi square/Fisher exact test and Mann-Whitney U test. OS was estimated by the Kaplan- Meier method and the Log-rank test was applied to evaluate survival differences. A Cox model was used to identify independent prognostic factors. The impact of variables on non-relapse mortality (NRM) and the risk of relapse (RR) was calculated by using the cause-specific hazard method. Results: Median OS in intensively treated t-AML patients was 13.7 months and with that significantly inferior compared to de novo AML (39.4 months; p<0.001). T-AML patients were significantly older, had a higher frequency of adverse genetic alterations and increased comorbidity. However, in subgroup analyses OS did not differ anymore, when t-AML and de novo AML patients were comparable with regard to treatment modality, genetics and/or age. In patients treated with intensive therapy, this applied to the risk groups APL (p=0.927) and ELN-favorable (p=0.714) as well as to patients ≥60 years (0.066). Similarly, there was no difference in OS in non-intensively treated patients (p=0.394). T-AML itself did not have a significant impact on OS, NRM or RR in multivariate analysis. Regarding t-AML patients only, underweight (Hazard Ratio (HR) 2.7; p=0.029) and diabetes mellitus (HR 2.0; p=0.029) were identified as independent prognostic factors for OS. Although OS was particularly favorable in t-AML patients after radio-iodine therapy and particularly unfavorable after pretreatment with multiple cytotoxic therapies, these differences did not reach statistical significance in the Cox model. Conclusion: T-AML is not associated with a poor prognosis per se, the inferior long-term outcome rather results from an accumulation of risk factors in this subgroup. Our study supports new classifications and guidelines in which t-AML is solely regarded as a diagnostic qualifier.