A Novel Bioinformatics Approach for Disease and Mortality Risk Prediction

Abstract

Theoretical Background. The prevalence of non-communicable diseases are continuously increasing requiring simple and inexpensive ways to identify individuals at risk for developing these disorders to target with preventive approaches. Study Aims. The current study aims to introduce a novel biomarker-based risk indicator, to link this novel tool to commonly recognized health risk factors, to relate it to current disease burden, and to prospectively identify individuals at risk for premature mortality and reduced everyday functioning. Methods. K-mean clusters were identified based on C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), fibrinogen, cortisol, and creatinine concentrations in a U.S. American sample (N=1,234) and validated in a Japanese sample (N=378). The association of the resulting clusters with biological sex, age, body mass index (BMI), physical activity, alcohol, and smoking habits as well as early-life stress were examined. Odds ratios for depression, heart disease, hypertension, peptic ulcer disease, stroke, and cancer were compared between individuals in the identified biochemical clusters. The identified clusters were used to predict mortality and the inability to work (=number of sick days during the last 30 days) 10 years following the biomarker assessment. Results. Three distinct biochemical clusters were identified and validated. One of these clusters was characterized by average concentrations of all considered biomarkers (=reference cluster), one by average concentrations of CRP, IL-6, and fibrinogen but above-average levels of cortisol and creatinine (=metabo-endocrine cluster), and a third one characterized by above-average levels of CRP, IL-6, and fibrinogen, and average levels of cortisol and creatinine (=high-risk cluster). Compared to the other identified clusters, the high-risk cluster consisted of a significantly higher proportion of men vs. women, and individuals with a higher BMI, lower physical activity, and higher reported exposures to early-life stress. This cluster had the highest odds ratios for current diagnoses of depression, heart disease, hypertension, peptic ulcer disease, stroke, and cancer. Individuals in this biochemical risk cluster had a higher risk for mortality 10 years following the biomarker assessment, independently from sex, age, and disease burden at baseline. Furthermore, individuals in the high-risk cluster reported the highest number of sick days. Conclusions. Immune-endocrine profiles differ by sex, age, BMI, physical activity, and early-life stress, and they are associated with disease burden. Importantly, they are predictive of mortality and everyday functioning within the following decade, over and above sex, age, and baseline disease burden. The findings highlight the importance of biomarker-based risk profiling providing new targets for interventions in the context of preventive medicine in the transition from health to disease and disease-related mortality.

Hintergrund. Die Prävalenz nicht übertragbarer Krankheiten nimmt ständig zu und erfordert einfache und kostengünstige Methoden zur Identifizierung von Personen, die für die Entwicklung dieser Krankheiten gefährdet sind. Ziele. Die Studie zielt darauf ab, einen auf Biomarkern basierenden Risikoindikator einzuführen, diesen mit anerkannten gesundheitlichen Risikofaktoren zu verknüpfen, ihn mit der aktuellen Krankheitslast in Beziehung zu setzen und prospektiv Personen zu identifizieren, die ein Risiko für vorzeitige Sterblichkeit und eingeschränkte Alltagsfunktionen haben. Methoden. Anhand der Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin-6 (IL-6), Fibrinogen, Cortisol und Kreatinin wurden in einer US-amerikanischen Stichprobe (N=1234) K-Mean Cluster identifiziert und in einer japanischen Stichprobe (N=378) validiert. Die Assoziationen der Cluster mit biologischem Geschlecht, Alter, Body-Mass- Index (BMI), körperlicher Aktivität, Alkohol- und Rauchgewohnheiten sowie frühkindlichem Stress wurde untersucht. Die Odds Ratios für Depressionen, Herzkrankheiten, Bluthochdruck, Magengeschwüre, Schlaganfall und Krebs wurden zwischen den Clustern verglichen. Die Cluster wurden zur Vorhersage der Sterblichkeit und der Arbeitsunfähigkeit (=Krankheitstage in den letzten 30 Tagen) 10 Jahre nach der Biomarker-Erfassung verwendet. Ergebnisse. Es wurden drei biochemische Cluster identifiziert und validiert. Ein Cluster war durch durchschnittliche Konzentrationen aller Biomarker gekennzeichnet (=Referenzcluster), eins durch durchschnittliche Konzentrationen von CRP, IL-6 und Fibrinogen und überdurchschnittliche Werte von Cortisol und Kreatinin (=metaboendokrines Cluster), und eins durch überdurchschnittliche Werte von CRP, IL-6 und Fibrinogen und durchschnittliche Werte von Cortisol und Kreatinin (=Hochrisikocluster). Im Vergleich zu den anderen Clustern bestand der Hochrisikocluster aus einem höheren Anteil von Männern und aus Personen mit einem höheren BMI, geringerer körperlicher Aktivität und einer höheren Exposition gegenüber frühkindlichem Stress. Diese Gruppe wies die höchsten Odds Ratios für Depressionen, Herzerkrankungen, Bluthochdruck, Magengeschwüren, Schlaganfall und Krebs auf. Personen im Hochrisikocluster hatten 10 Jahre nach der Biomarker-Erfassung ein höheres Sterberisiko und eine höhere Anzahl an Krankheitstagen, unabhängig von Geschlecht, Alter und Krankheitslast. Schlussfolgerungen. Die immunendokrinen Profile unterscheiden sich in der Verteilung von Geschlecht, Alter, BMI, körperlicher Aktivität und frühkindlichem Stress und stehen in Zusammenhang mit Krankheitslast. Sie sagen über das Geschlecht, das Alter und die Krankheitslast hinaus auch die Sterblichkeit und die Funktionsfähigkeit im Alltag im folgenden Jahrzehnt vorher. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der biomarkerbasierten Erstellung von Risikoprofilen, die neue Ziele für Interventionen im Rahmen der Präventivmedizin bieten.