N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors lay at the core of excitatory glutamatergic transmission and their dysfunction has been implicated in a number of neurological and psychiatric disorders. One such recently described disease is anti-NMDAR encephalitis, characterized by prominent psychiatric, cognitive and autonomic symptoms, which are linked to presence of autoantibodies targeting the NMDARs. To date, the majority of mechanistic studies have focused on antibodies’ action in the hippocampus, where they cause receptor cross-linking and internalization. However, little is known what is the specific contribution of individual antibodies and what are their effects in other brain regions such as cortex, which could help explain dysfunction on higher cognitive level. Here, we employed recently developed monoclonal anti-NMDAR autoantibodies and studied their effects on in vitro rodent neuronal cultures, using electrophysiological and imaging techniques. We report that both affinity-matured and germline, “naïve” NMDAR autoantibodies can pose pathogenic effects and impair NMDAR transmission. Moreover, these autoantibodies show brain regional specificity, exerting different effects in hippocampal versus cortical neurons. While in hippocampus they impair NMDAR currents of excitatory neurons, in cultures from cortex they selectively decrease NMDA currents and synaptic output of inhibitory, but not excitatory, neurons. Consequently, decreased inhibitory drive leads to disinhibition of networks from cortical neurons, bringing them into a hyper-excitable state. This is further associated with lowered levels of crucial pre-synaptic inhibitory proteins, specifically in inhibitory-to-excitatory neuron synapses. Together, these findings deepen our understanding of the pathology of autoimmune encephalitis by showing pathogenic potential of both matured and naïve autoantibodies and providing a novel, cortex specific mechanism of antibody-induced network hyper-excitability. Of note, similar mechanisms of NMDA-mediated cortical disinhibition have been suggested to underlie the etiology of schizophrenia, therefore there is an emerging framework for common mechanisms across neuropsychiatric disorders.
N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren) sind das Herzstück der exzitatorischen glutamatergen Signalübertragung, und ihre Fehlfunktion wird mit einer Reihe von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Eine solche kürzlich beschriebene Krankheit ist die Anti-NMDAR-Enzephalitis, die durch auffällige psychiatrische, kognitive und andere autonome Symptome gekennzeichnet ist, alle werden mit dem Vorhandensein von Autoantikörpern gegen NMDARs in Verbindung gebracht. Bisher haben sich die meisten mechanistischen Studien auf die Wirkung der Antikörper im Hippocampus konzentriert, wo sie eine Vernetzung und Internalisierung der Rezeptoren verursachen. Es ist jedoch nur wenig darüber bekannt, welchen spezifischen Beitrag einzelne Antikörper leisten und welche Auswirkungen sie in anderen Hirnregionen wie zum Beispiel dem Kortex haben. Effekte der Autoantikörper im Kortex könnten eine Erklärung für die beobachtete Dysfunktion auf höherer kognitiver Ebene liefern. In dieser Studie haben wir kürzlich entwickelte monoklonale Anti-NMDAR-Autoantikörper eingesetzt und ihre Auswirkungen auf neuronale In-vitro-Kulturen von Nagetieren mit Hilfe bildgebender und elektrophysiologischer Verfahren untersucht. Wir berichten, dass sowohl affinitätsgereifte als auch keimbahnspezifische, "naive" NMDAR-Autoantikörper pathogen wirken und die NMDAR-Signalübertragung beeinträchtigen können. Darüber hinaus weisen diese Autoantikörper eine hirnregionale Spezifität auf, indem sie in hippocampalen und kortikalen Neuronen unterschiedliche Wirkungen entfalten. Während sie im Hippocampus die NMDAR-Ströme exzitatorischer Neuronen beeinträchtigen, vermindern sie in kortikalen Kulturen selektiv die NMDA-Ströme und die synaptische Übertragung inhibitorischer, aber nicht exzitatorischer Neuronen. Infolgedessen führt die verringerte hemmende Wirkung zu einer generellen Enthemmung kortikaler neuronaler Netzwerke und was diese in einen übererregbaren Zustand versetzt. Dies geht zusätzlich einher mit einer Abnahme wichtiger präsynaptischer inhibitorischer Proteine, insbesondere in Synapsen zwischen inhibitorischen und erregenden Neuronen. Zusammengenommen vertiefen diese Ergebnisse unser Verständnis der Pathologie der Autoimmunenzephalitis, indem sie das pathogene Potenzial sowohl gereifter als auch naiver Autoantikörper aufzeigen und einen neuen, Kortex-spezifischen Mechanismus der antikörperinduzierten Hypererregbarkeit von neuronalen Netzwerken liefern. Es ist bemerkenswert, dass ähnliche Mechanismen der NMDA-vermittelten kortikalen Enthemmung auch für die Pathologie der Schizophrenie verantwortlich gemacht werden, so dass sich gemeinsame, grundlegende Mechanismen bei neuropsychiatrischen Störungen abzeichnen.
