Conversion of liver transplant recipients from twice-daily to novel once-daily Tacrolimus: a 2-year prospective study on adherence, safety, and efficacy

Abstract

Background – After a liver transplant, patients need to regularly take immunosuppressive drugs to prevent organ rejection. However, 15-40% experience difficulties adhering to their regimen. This increases their risk for graft loss, retransplantation, and death. The primary objective of this study was to explore whether simplifying the immunosuppressive regimen of stable liver transplant patients from conventional twice-daily (immediate-release Tacrolimus, IR-Tac, Prograf®) to novel once-daily Tacrolimus (novel extended-release Tacrolimus, LCP-Tac, Envarsus®) would improve adherence. In pharmacokinetic studies, LCP-Tac demonstrated lower dose requirements (-30%) and peak serum concentrations (-30%) compared to IR-Tac. The secondary objective was to determine whether these properties would translate into a reduction in typical side effects including nephrotoxicity, neurotoxicity, and diabetogenicity without an increase in rejection rates. Methods – We conducted a two-year, single arm, prospective conversion trial in 165 liver transplant recipients. At baseline, we converted patients from IR-Tac to LCP-Tac and conducted follow-up examinations at ten time points. We measured adherence using the Basel Assessment of Immunosuppressant Adherence (BAASIS©) questionnaire before conversion (t = 0) and at months 6, 12, 18, and 24. Any adverse event or changes to the medication regimen were noted. At each time point, we collected comprehensive laboratory values including liver, renal and metabolic panels. We compared the intra-patient variability (IPV) of Tacrolimus serum levels during the study period with the variability observed prior to conversion as a potential surrogate parameter for adherence. Results - A total of 161 patients received the study drug. Overall adherence on the BAASIS© increased from 50% at baseline with the twice-daily regimen to 80% at the time of completion under once-daily Tacrolimus (p < 0.001). After two years, patient and graft survival were 97%. No episodes of organ rejection occurred. 5 (3%) patients died and 22 (14%) withdrew from the study, mostly due to non-serious adverse events. There were no changes in graft, renal, or metabolic function. The intra-patient variability (IPV) of Tacrolimus serum levels did not change after conversion to LCP-Tac. Out of 51 patients who experienced tremor at study entry, 20 (40%) reported partial or complete symptom remission after conversion. Conclusion – The results of the study presented here implicate that the use of LCP-Tac might improve immunosuppressant adherence in liver transplant recipients as compared to conventional IR-Tac, while providing comparable safety and efficacy for the prevention of allograft rejection. Larger, randomized studies should examine potential positive long-term effects on patient and graft survival. In addition, patients who experience tremor with the IR-Tac formula might benefit from conversion to LCP-Tac.

Hintergrund - Nach einer Lebertransplantation müssen Patienten regelmäßig Immunsuppressiva einnehmen, um eine Abstoßung des Organs zu verhindern. 15-40% haben jedoch Schwierigkeiten, dem Therapieplan zu folgen. Dies erhöht das Risiko für Transplantatverlust, Re-Transplantation und Tod. Das primäre Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob die Umstellung von Patienten mit stabilem Verlauf nach Lebertransplantation von einer zweimal täglichen (immediate release Tacrolimus, IR-Tac, Prograf®) auf eine einmal tägliche Tacrolimus Formel (novel once-daily Tacrolimus, LCP-Tac, Envarsus®) die Adhärenz verbessert. In früheren Studien zeigte LCP-Tac niedrigere Dosisanforderungen (-30%) und Serum-Spitzenspiegel (-30%) als IR-Tac. Das sekundäre Ziel war zu untersuchen, ob diese Eigenschaften zu einer Minderung typischer Nebenwirkungen wie Nephro-, Neurotoxizität, und Diabetogenität führen, ohne das Abstoßungsrisiko zu erhöhen. Methoden - Wir führten eine zweijährige, einarmige, prospektive Konversionsstudie mit 165 Patienten nach Lebertransplantation durch. Zu Studienbeginn wurden die Patienten von IR- auf LCP-Tac umgestellt und an zehn Zeitpunkten untersucht. Die Adhärenz wurde mithilfe des BAASIS©-Fragebogens (Basel Assessment of Immunosuppressant Adherence) vor Umstellung (t = 0) und den Monaten 6, 12, 18 und 24 bestimmt. Unerwünschte Ereignisse und Änderungen des Medikationsschemas wurden dokumentiert. Zudem bestimmten wir umfassende Laborwerte einschließlich Leber-, Nieren-, und Stoffwechselparameter. Als Surrogat-Parameter für die Adhärenz verglichen wir die Intra-Patienten-Variabilität (IPV) der Tacrolimus-Serumspiegel unter LCP-Tac mit der Variabilität vor Umstellung unter IR-Tac. Ergebnisse - 161 Patienten erhielten das Studienmedikament. Die Adhärenz (erhoben mit dem BAASIS©-Fragebogen) verbesserte sich von 50% unter einer zweimal täglichen, auf 80% mit einer einmal täglichen Gabe von Tacrolimus zum Studienende (p <0.001). Nach zwei Jahren betrug das Patienten- und Transplantatüberleben 97%. Es traten keine Abstoßungen auf. 5 (3%) Patienten starben und 22 (14%) schieden aus der Studie aus, primär infolge nicht schwerwiegender Ereignisse. Transplantat-, Nieren- und Stoffwechselfunktion waren stabil. Die IPV der Tacrolimus-Serumspiegel zeigte keine signifikante Änderung unter LCP-Tac. 20 von 51 (40%) Patienten, bei denen unter IR-Tac ein Tremor auftrat, berichteten von einer Besserung oder Remission der Symptome nach Umstellung. Schlussfolgerung – Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sprechen dafür, dass sich die Medikamentenadhärenz bei Patienten nach Lebertransplantation durch Umstellung der Immunsuppression von IR-Tac auf LCP-Tac bei vergleichbarer Sicherheit und Effektivität verbessert. In größeren, kontrollierten Studien sollten mögliche positive Langzeiteffekte auf das Transplantat- und Patientenüberleben untersucht werden. Zudem könnten Patienten, bei denen unter IR-Tac Tremor auftritt, von einer Umstellung auf LCP-Tac profitieren.