Die Bedeutung von N-Acetyl-Aspartat in der Pathogenese der Schizophrenie: Magnetresonanzspektroskopische in-vivo-Untersuchungen zur Quantifizierung zerebraler neurometabolischer Veränderungen

Abstract

Hintergrund: Die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) ermöglicht, in vivo zerebrale Substanzkonzentrationen zu messen. Dabei spiegeln Konzentrationsänderungen bestimmter Substanzen subtile zerebrale Störungen wider. Daher sind die in der 1H-MRS nachweisbaren neurochemische Veränderungen möglicherweise geeignet, die bisher wenig verstandene Pathobiologie psychiatrischer Störungen zu klären. Veränderungen der neurometabolischen Integrität sind bei der Schizophrenie gut belegt; spektroskopisch konnten u.a. regionale Verminderungen der zerebralen N-Acetyl-Aspartat-Konzentrationen (NAA) nachgewiesen werden. In dieser kumulativen Dissertation wird an Hand von drei publizierten Studien untersucht, ob diese bei schizophrenen Patienten gefundenen NAA-Defizite weitere strukturelle oder funktionelle Störungen des ZNS (Volumen, Kognition, Psychopathologie) bedingen oder damit in Zusammenhang stehen. Außerdem wurde untersucht, ob die NAA-Konzentration (und die anderer Metabolite) durch weitere genetische bzw. somatische Faktoren beeinflusst wird. So wurde der Einfluss des „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) -Val66Met Polymorphismus auf zerebrale Metabolitenkonzentrationen untersucht. BDNF ist einerseits relevant für die neuronale Plastizität, als dessen neurometabolisches Korrelat NAA- und andere Metabolitenkonzentrationen gelten. Andererseits gibt es Hinweise, dass BDNF mit der Schizophrenie verknüpft ist, da der BDNF Val66Met Polymorphismus als protektiver Faktor gilt. Die dritte Studie untersuchte, ob und in welchem Maß somatische Faktoren (Blutdruck, Gefäßsteifigkeit) einen direkten Einfluss auf hippocampale Transmitterkonzentrationen haben. Methoden: Bei 171 Studienteilnehmern (87 Männer und 84 Frauen) wurde mittels einer 3-Telsa 1H-MRS die Glu- bzw. NAA- Konzentration im Hippocampus und im ACC gemessen. Darüber hinaus wurde bei 29 schizophrenen Patienten sowie 44 Kontrollprobanden simultan zur 1H-MRS eine MRT basierte Volumetrie des Hippocampus durchgeführt. Zusätzlich zur 1H-MRS wurde bei 16 Probanden der MAP sowie die Gedächtnisleistung untersucht, sowie bei weiteren 82 Probanden eine Genotypisierung des BDNF Polymorphismus durchgeführt. Ergebnisse: Im Vergleich zu Gesunden zeigen Schizophrene im Hippocampus sowohl eine signifikante Volumen- als auch NAA-Verminderung. Das Hippocampusvolumen und die NAA-Konzentration zeigen eine signifikante negative Korrelation. Die NAA-Konzentration im ACC ist signifikant erhöht bei Trägern des BDNF Met-Allels. Der MAP zeigt altersbereinigt eine signifikante negative Korrelation mit der hippocampalen Glu-Konzentration. Diskussion: Die negative Korrelation zwischen der hippocampalen NAA-Konzentration und dem Volumen bei Schizophrenen verweist auf das Vorhandensein eines Mechanismus, der seinerseits sowohl neurometabolische als auch morphologische Veränderungen hervorruft. Erhöhte NAA Konzentrationen im ACC können als protektiver Faktor dazu beitragen, dass die BDNF Met-Allel-Träger seltener an Schizophrenie erkranken. Die hippocampale glutamaterge Neurotransmission und die kognitive Leistung werden unmittelbar vom Blutdruck beeinflusst, sodass der Blutdruck als Störfaktor bei der Bewertung von zerebralen Metabolitenkonzentrationen zu werten ist. Andererseits erschließen sich aus den Ergebnissen neue Impulse für die Demenzforschung.

This scripture contains a summary of three published studies: First the interaction of hippocampal volume and N-acetylaspartate concentration deficits in schizophrenia was examinated. BACKGROUND: Volume deficits assessed with magnetic resonance imaging (MRI) and neurochemical dysfunctions (N-acetylaspartate, NAA) diagnosed using proton MR spectroscopy ((1)H-MRS) are reliable observations in the hippocampus of schizophrenic patients. NAA is an important cerebral amino acid in the synthesis pathways of glutamate, which has been implicated as a pathobiological core of schizophrenic symptomatology, of histological alterations and brain volume deficits in schizophrenia. However, the possible interaction between regional NAA reduction and volume deficits has been targeted only marginally in previous investigations. METHODS: In 29 schizophrenic patients and 44 control subjects, a multimodal imaging study with (1)H-MRS and MRI volumetry of the left hippocampus was performed on a 3-Tesla scanner. RESULTS: Compared to the control group, the hippocampus of the patients exhibited a significant volume reduction and a significant NAA concentration decrease. In schizophrenic patients, but not in healthy controls, a significant negative correlation between hippocampal NAA concentration and volume (r=-0.455, p=0.017) was observed. None of the imaging parameters was associated with clinical parameters. CONCLUSIONS: The results argue for a coexistent neurochemical and structural deficit in the hippocampus of schizophrenic patients. The inverse relationship between the two parameters observed in patients only may reflect an interaction of neurochemistry and brain morphology as a pathobiological mechanism in schizophrenia. This observation is compatible with the important role of NAA in the synthesis of excitatory neurotransmitters and the hypothesized role of glutamate for brain morphology. The independence of the measured imaging parameters from clinical parameters is in line with the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Furthermore we analyzed the impact of blood pressure on hippocampal glutamate and mnestic function. Finally we examinated the influence of BDNF Val66Met genotype on N-acetylaspartate concentration in the anterior cingulate cortex.