Ehemalige Frühgeborene zeigen häufig eine beeinträchtigte neurologische Entwicklung, die meist auf einer Schädigung der weißen Hirnsubstanz basiert. Die Ursachen dieser Form der Hirnschädigung ist vor allem in der ausgeprägten Unreife der Oligodendroglia und oligodendrogliären Vorläuferzellen zu finden, deren Proliferation, Überleben, Reifung und Funktionalität leicht durch äußere Einflüsse verändert. Als wichtige Faktoren der Schädigung gelten vor allem Hypokapnie und perinatale Infektion bzw. Inflammation, zusätzlich scheint Hyperoxie eine Rolle zu spielen. Frühgeborene sind an das fetale Leben mit geringer O2- Konzentration angepasst, die Geburt in Raumluft kann bereits eine relative Hyperoxie darstellen. Auswirkungen hoher O2-Konzentration sind vor allem Radikalbildung und oxidativer Stress, wodurch die Entwicklung unreifer Oligodendroglia gehemmt werden kann. In den Experimenten mit neugeborenen Mäusen führt neonatale Hyperoxie-Exposition zu oligodendrogliärer Schädigung und Hypomyelinisierung der weißen Substanz. Darüber hinaus sind Ultrastruktur und Diffusivität des Myelins bis ins Erwachsenenalter verändert. Eine motorische Hyperaktivität und gestörter motorisches Lernverhalten weisen auf Hyperoxie-bedingte Symptome hin, die bei Frühgeborenen ebenfalls zu finden sind. Bei der Schädigung der weißen Substanz scheinen zudem Reaktionen von Astroyzten in der weißen Substanz beizutragen; insbesondere die Glutamat- Homöostase der Astrozyten ist in Mitleidenschaft gezogen, die wichtig für eine gesunde Entwicklung und Funktion von Oligodendrozyten ist. Das Kleinhirn ist in der neonatalen Zeit besonders unreif und macht eine äußerst dynamische Entwicklung mit hoher Proliferationsrate neuraler Zellen durch. In den Hyperoxie-Versuchen mit neugeborenen Ratten ist eine deutliche Minderung zerebellären Wachstums durch Hyperoxie zu erkennen, die von Reduktion oligodendrogliärer Zellen und Hypomyelinisierung geprägt ist und bis ins Erwachsenenalter anhält. Interessanterweise scheint eine mikrogliäre pro- inflammatorische Aktivierung im Großhirn neugeborener Ratten durch Hyperoxie ausgelöst zu werden, die sekundäre Schäden bedingen kann, jedoch ist diese Mikroglia-Antwort nicht im Kleinhirn zu finden. Die Protektion der weißen Substanz wie auch des Kleinhirns gelang in den Hyperoxie-Versuchen mittels Minozyklin, einem Tetrazyklin mit vielseitigen neuroprotektiven Eigenschaften. Die Anwendung von Koffein als gängiges Medikament in der Behandlung von Frühgeborenen mit Apnoe-Syndrom zeigte sich für den Schutz unreifer Neurone im Hippocampus als vorteilhaft. Insgesamt zeigen die Daten mit dem Hyperoxie- Modell Mechanismen der zellulären, strukturellen und funktionellen Schädigung des unreifen Gehirns auf, die auch bei Frühgeborenen von Relevanz sind. Darüber hinaus werden auch neue Mechanismen der Protektion erkennbar, die helfen könne, die neurologische Entwicklung von Frühgeborenen künftig besser vor Schädigung zu schützen.
Former preterm infants often show neurological impairment which is commonly caused by injury of the white matter. The reasons for this brain injury can be found in the immature and vulnerable population of oligodendroglia and oligodendroglial precursor cells, in which proliferation and maturation are perturbed by an insult or toxic external stimuli. Acknowledged risk factors for brain injury in preterm infants are infection/inflammation, hypocapnia, and also high oxygen. Preterm infants are adapted to the prenatal environment of very low oxygen concentrations, and premature birth into room air may hence lead to relative hyperoxia as compared to the physiological fetal life conditions in utero. Consequences of higher oxygen levels are mainly production of radicals and oxidative stress, both of which can inhibit oligodendroglial development and maturation. In the experiments on newborn mice, neonatal hyperoxia caused oligodendroglial damage and myelin deficits in the white matter. Moreover, ultrastructure and diffusivity of myelinated axons were altered until adulthood. Motor hyperactivity and perturbed motor learning behavior pointed out symptoms after neonatal hyperoxia that are similar to the problems often found in preterm infants. Responses in astroglia were also found in the white matter of mice and may contribute to white matter damage, such as altered glutamate homeostasis, which is relevant for proper development and functionality of oligodendroglia. The cerebellum is a highly vulnerable region of the immature brain which during late fetal and early postnatal development undergoes dramatic growth and expansion characterized by a high proliferation rate of neuronal and glial cells. In the hyperoxia experiments on newborn rats, cerebellar growth was clearly inhibited in pups after exposure to neonatal hyperoxia. Moreover, proliferation of oligodendroglia was reduced after hyperoxia and myelin production was diminished until adult ages. Notably, microglial inflammatory responses were induced by hyperoxia only in the cerebrum, but not in the cerebellum. Protection of the cerebrum and of the cerebellum against hyperoxia was effective by administration of minocycline, a tetracycline of pleiotropic neuroprotective properties. Administration of caffeine as a therapeutic agent commonly used in preterm infants for the treatment of apnoea showed to be protective for neurons of the hippocampus of hyperoxic animals. Taken together, the data obtained from the hyperoxia rodent model highlight the mechanisms of cellular, structural, and functional injury in the immature brain, that are relevant in preterm infants, too. Moreover, they underline the pathways of neuroprotection that can be useful to design and optimize strategies for prevention of neurological injury and brain damage in preterm infants.
