A multicenter study on outer retinal layer changes in neuromyelitis optica spectrum disorders

Abstract

Background: Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) is a debilitating autoimmune disease affecting the central nervous system. It often manifests in optic neuritis (ON) which can lead to neuroaxonal damage to the retina. A primary ON-independent astrocytopathy component of the neurodegeneration has been suggested and may contribute to observable changes in the outer layers of the retina. This dissertation will explore this hypothesis in NMOSD patients in a multicentric cross-sectional cohort of patients recruited internationally. Method: 539 participants from 20 international centers were retrospectively included. Of these, 197 aquaporin-4 (AQP4)-IgG seropositive patients and 32 patients with myelin-oligodendrocyte-glycoprotein associated disease (MOG-IgG+) were enrolled together with 75 healthy controls (HC). All participants underwent optical coherence tomography (OCT) scans of the retina. OCT scans were then subject to central postprocessing, image segmentation and analyses of the various layers, including the retinal nerve fiber layer, ganglion cell and inner plexiform layer, inner nuclear layer, outer plexiform layer (OPL), outer nuclear layer (ONL), external limiting membrane and the Bruch’s membrane. Results: AQP4-IgG+ patients showed no significant change of OPL (25.02±2.03µm) or ONL (61.63±7.04µm) when compared to the MOG-IgG+ diseased group (OPL: 25.10±2.00µm, ONL: 64.71±7.87µm) or HC (OPL: 24.58±1.64µm, ONL: 63.59±5.78µm). AQP4-IgG+ (19.84±5.09µm, p=0.027) and MOG-IgG+ (19.82±4.78µm, p=0.004) eyes with a positive history of ON displayed parafoveal OPL thinning compared with HC (OPL: 20.99±5.14µm). ONL, photoreceptor layer and retinal pigment epithelium did not differ between any of the groups. Conclusion: Outer retinal layer loss is not a significant and measurable hallmark of APQ4-IgG+ NMOSD. However, we cannot exclude that there are astrocytic changes in the retina of NMOSD patients which do not manifest with changes in retinal layer thickness. Future advanced imaging techniques or post-mortem studies might be able to shed light on this. Furthermore, longitudinal studies are required to investigate whether there are outer retinal layer changes over time.

Hintergrund: Neuromyelitis optica Spektrumerkrankungen (NMOSD) sind eine schwerwiegende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems. Sie manifestiert sich häufig mit einer Sehnerventzündung (Optikusneuritis, ON), die neuroaxonale Degeneration der Netzhaut zur Folge haben kann. Eine primäre, von der ON unabhängige Astrozytopathie-Komponente der Neurodegeneration wurde vermutet, welche sich durch Veränderungen in den äußeren Netzhautschichten äußern könnte. In dieser Dissertation wird diese Hypothese seropositiven NMOSD Patient*innen in einer internationalen multizentrischen retrospektiven Querschnittskohorte untersucht. Methode: 539 Teilnehmer*innen aus 20 internationalen Zentren wurden retrospektiv rekrutiert; davon 197 Aquaporin-Antikörper-seropositive AQP4-IgG+-Patient*innen, 32 Patient*innen mit Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein–Antikörper-assoziierter Erkrankung (MOG-IgG+) und 75 gesunden Kontrollpersonen (HC). Bei allen Teilnehmenden wurden die Netzhaut mit optischer Kohärenztomographie (OCT) untersucht. Die OCT-Scans unterliefen anschließend zentral einer Schichtsegmentierung und -analyse, die die retinale Nervenfaserschicht, die Ganglienzellen und die innere plexiforme Schicht, die innere Kernschicht, die äußere plexiforme Schicht (OPL), die äußere Körnerschicht (ONL), die äußere Grenzmembran und die Bruch’sche Membran umfasste. Ergebnisse: AQP4-IgG+ Patient*innen zeigten keine signifikante Veränderung der OPL (25,02±2,03µm) oder ONL (61,63±7,04µm) im Vergleich zu der MOG-IgG+ Gruppe (OPL: 25,10±2,00µm, ONL: 64,71±7,87µm) oder zu der HC Gruppe (OPL: 24,58±1,64µm, ONL: 63,59±5,78µm). AQP4-IgG+ (19,84±5,09µm, p=0,027) und MOG-IgG+ (19,82±4,78µm, p=0,004) Augen mit positiver ON-Anamnese zeigten eine parafoveale OPL-Ausdünnung im Vergleich zu der HC Gruppe (OPL: 20,99±5,14µm). Die ONL, die Fotorezeptorenschicht und das retinale Pigmentepithel unterschieden sich in keiner der Gruppen. Diskussion: Wir konnten keine Verdünnung der äußeren Netzhautschichten bei APQ4-IgG+ NMOSD nachweisen. Allerdings können wir nicht ausschließen, dass es bei NMOSD-Patienten zu astrozytären Veränderungen der Netzhaut kommt, die sich nicht auf die retinalen Schichtdicken auswirken. Zukünftige fortschrittliche bildgebende Verfahren oder Post-Mortem-Studien könnten hier Licht ins Dunkel bringen. Darüber hinaus sind longitudinale Studien erforderlich, um zu untersuchen, ob Veränderungen der äußeren Netzhautschichten im Verlauf der Erkrankung auftreten.