Die Behandlung seltener Erkrankungen in der neurologischen Intensivmedizin wird maßgeblich erschwert durch: a) fehlendes Wissen über der zugrundeliegende Pathomechanismen und b) das Therapiekonzepte entweder fehlen, aus medizinischen Gründen nicht anwendbar oder bei besonders schwer betroffenen Patienten nicht oder nur unzureichend wirksam sind. In dieser Habilitationsschrift werden Arbeiten vorgestellt, die für verschiedene neurointensivmedizinische Krankheitsbilder und Komplikationen (1. Antikörper-vermittelte Autoimmunenzephalitiden, 2. Myasthenia gravis, 3. chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), 4. posthypoxische Bewegungsstörungen nach Herz-Kreislauf Stillstand, 5. refraktärer und superrefraktärer Status epilepticus (RSE, SRSE)) neue Therapieansätze auf erste Hinweise hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit untersucht haben und dabei basierend auf bisherigen Literaturdaten, z.T. auch in Analogieschluss zu anderen Erkrankungen, Mechanismus-basiert in pathophysiologische Prozesse der jeweiligen Erkrankung eingriffen. Dabei konnte für lebensbedrohliche, therapierefraktäre Verläufe verschiedener neuroimmunologischer Erkrankungen, wie Antikörper-vermittelte Autoimmunenzephalitiden, der CIDP und der Myasthenia gravis gezeigt werden, dass über den Therapieansatz der gezielten Plasmazell-Depletion mit dem Proteasominhibitor Bortezomib oder mit dem humanisierten, monoklonalen anti-CD38 Antikörper Daratumumab, der zugrundeliegende Autoimmunprozess deutlich abgemildert bzw. sogar durchbrochen werden konnte. Passend zur klinischen Remission konnte das Verschwinden bzw. ein deutlicher Abfall der autoreaktiven Antikörper, als auch ein Abfall der protektiven Immunglobulinspiegel und langlebigen Vakzin-Titer beobachtet werden. Diese drei Parameter erwiesen sich als geeignete indirekte laborchemische Biomarker für die Therapie-induzierte Plasmazelldepletion. Für die posthypoxischen Bewegungsstörungen nach hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie infolge Reanimation konnten Levomepromazin und intrathekales Baclofen als neue Therapieansätze identifiziert werden, um diese sonst sehr schwer behandelbaren, und häufig als fatal eingeschätzten, posthypoxischen motorischen Phänomene besser zu kontrollieren. Die Therapie mit Isofluran erwies sich als gut geeignetes Verfahren, um den RSE und SRSE zu durchbrechen, auch wenn anhaltende Anfallsremission schwierig blieben. Zusammenfassend bilden die in dieser Habilitationsschrift retrospektiv und in Form von kleineren und größeren Fallserien erhobenen Daten den Grundstein für die medizinische Weiterentwicklung der genannten Therapieansätze, um diese zukünftig in multizentrischen, randomisiert-kontrollierten Studien weiterführend zu untersuchen. Auf diesem Weg können innovative neue Therapiekonzepte entwickelt und die Versorgung, Prognose und das Überleben der betroffenen kritisch kranken Patienten verbessert werden.
The treatment of rare diseases in neurological intensive care medicine is significantly hampered by: a) a lack of knowledge about the underlying pathomechanisms and b) that therapeutic concepts are either lacking, not applicable for medical reasons or that they are not or only insufficiently effective in particularly severely affected patients. In this habilitation thesis, work is presented that has been carried out for various neurointensive care diseases and complications (1. antibody-mediated autoimmune encephalitides, 2. myasthenia gravis, 3. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), 4. posthypoxic movement disorders after cardiovascular arrest, 5. refractory and superrefractory status epilepticus (RSE, SRSE)) with the aim to investigate new therapeutic approaches for initial indications with regard to safety and efficacy and, based on previous literature data, have intervened in the pathophysiological processes of the respective disease, partly also by analogy with other diseases. It could be shown for life-threatening, therapy-refractory courses of various neuroimmunological diseases, such as antibody-mediated autoimmune encephalitis, CIDP and myasthenia gravis, that the underlying autoimmune process could be significantly attenuated or even interrupted by the therapeutic approach of targeted plasma cell depletion with the proteasome inhibitor bortezomib or with the humanised, monoclonal anti-CD38 antibody daratumumab. In line with the clinical remission, the disappearance or a significant reduction in autoreactive antibodies as well as a drop in protective immunoglobulin levels and long-lived vaccine titres could be observed. These three parameters proved to be suitable indirect laboratory chemical biomarkers for therapy-induced plasma cell depletion. For posthypoxic movement disorders following hypoxic-ischaemic encephalopathy due to resuscitation, levomepromazine and intrathecal baclofen could be identified as new therapeutic approaches to better control these posthypoxic motor phenomena, which are otherwise very difficult to treat and often considered fatal. Therapy with isoflurane proved to be a well-suited method to break through RSE and SRSE, although sustained seizure remission remained difficult. In summary, the data collected in this habilitation thesis retrospectively and in form of smaller and larger case series form the cornerstone for the further medical development of the aforementioned therapeutic approaches in order to investigate them further in multicentre, randomised-controlled studies. In this way, innovative new therapy concepts can be developed and the care, prognosis and survival of such critically ill patients can be improved.
