Der Einfluss typischer und atypischer Neuroleptika auf das dopaminerge Belohnungssystem bei Patienten mit Schizophrenie: eine fMRT-Studie

Abstract

HINTERGRUND: Die Behandlung schizophrener Patienten mit typischen Neuroleptika (NL) wie z.B. Haloperidol kann sekundäre Negativsymptome wie Anhedonie und Motivationsstörungen auslösen, möglicherweise durch Beeinflussung von Belohnungsprozessen infolge hoher Blockade dopaminerger D2-Rezeptoren im ventralen Striatum einschliesslich des Nucleus accumbens. Atypische NL wie z.B. Olanzapin, mit geringerer D2-Blockade und schnellerer Ablösung vom D2-Rezeptor, bewirken möglicherweise eine geringere Beeinträchtigung des dopaminergen Belohnungssystems, und somit weniger sekundäre Negativsymptome. FRAGESTELLUNG: Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) wurde eingesetzt, um die regionale Hirnaktivierung durch Messung der BOLD (blood oxygen level dependent)-Antwort im ventralen Striatum bei neuroleptisch behandelten schizophrenen Patienten sowie Kontrollprobanden während der Antizipation von Belohnung zu messen. METHODEN: In einer Querschnittstudie führten zehn mit typischen NL und zehn mit atypischen NL behandelte schizophrene Patienten, sowie zehn gesunde Kontrollprobanden ein fMRT-Belohnungsparadigma (monetary incentive delay task) durch, bei welchem sie durch schnellen Tastendruck Geld gewinnen konnten. In einer darauf folgenden Längsschnittstudie wurden mit diesem fMRT-Paradigma zehn Patienten während Behandlung mit typischen NL, und anschliessend nach Umstellung auf das atypische NL Olanzapin, sowie zehn gesunde Kontrollprobanden untersucht ERGEBNISSE: In der Querschnittstudie zeigten bei der Erwartung von möglichem Geldgewinn gesunde Kontrollen und mit atypischen NL behandelte Patienten Aktivierungen im ventralen Striatum, während sich bei mit typischen NL behandelten Patienten in dieser Hirnregion keine Aktivierungen fanden. In der Längsschnittstudie zeigten gesunde Kontrollen höhere Aktivierungen im ventralen Striatum im Vergleich zu Patienten unter typischen NL, nicht jedoch im Vergleich zu Patienten unter atypischen NL. Dieser Unterschied wurde bestätigt in einer signifikanten Interaktion von Gruppe und Messzeitpunkt im ventralen Striatum. In beiden Studien zeigte sich bei den mit typischen NL behandelten Patienten eine Korrelation zwischen erniedrigter Aktivierung im ventralen Striatum und erhöhter Negativsymptomatik, nicht jedoch bei Behandlung mit atypischen NL oder nach Umstellung auf Olanzapin. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Eine gestörte Aktivierung des dopaminergen Belohnungssystems während der Behandlung mit typischen NL ist möglicherweise ein hirnfunktionales Korrelat für pharmakogene (sekundäre) Negativsymptome. Bei Behandlung mit atypischen NL wie z.B. Olanzapin scheint die Störung des Belohnungssystems sowie das Auftreten sekundärer Negativsymptome weniger ausgeprägt zu sein, was mit einer geringeren Blockade striataler D2-Rezeptoren bzw. schnelleren Ablösung von D2-Rezeptoren zusammenhängen könnte. Die Unterschiede im Einfluss auf das Belohnungssystem können erklären, dass atypische gegenüber typischen Neuroleptika eine bessere Wirksamkeit bei der Therapie von Negativsymptomen wie Motivationsverlust und Apathie aufweisen, beziehungsweise diese Symptome weniger stark auslösen.

RATIONAL: Neuroleptic treatment of schizophrenia, with high blockade of dopamine D2 receptors in the ventral striatum including the nucleus accumbens, may interfere with reward anticipation and cause secondary negative symptoms such as apathy or anhedonia. This may not be the case with newer neuroleptics such as olanzapine, which show less dopamine D2 receptor blockade and a faster off-rate from the receptor. OBJECTIVES: Functional magnetic resonance imaging (fMRI) was used to assess the BOLD (blood oxygen level dependent) response in the ventral striatum of medicated schizophrenic patients, and of healthy control subjects, during reward anticipation. MATERIALS AND METHODS: In a preliminary cross-sectional study, ten schizophrenic patients medicated with typical neuroleptics (NL), ten patients with atypical NL, and ten matched healthy controls participated in a fMRI monetary incentive delay task, in which visual cues predicted that a rapid response to a subsequent target stimulus would either result in monetary gain or have no consequence. In a following longitudinal study, ten schizophrenics while medicated with typical neuroleptics (T1) and after having been switched to olanzapine (T2), and ten matched healthy controls were investigated with fMRI during reward anticipation. RESULTS: During reward anticipation, healthy controls and schizophrenic patients treated with atypical NL showed ventral striatal activation, while patients treated with typical NL did not. In the longitudinal study, healthy controls showed significantly higher ventral striatal activation compared to schizophrenic patients treated with typical NL, but not compared to those treated with olanzapine, which was reflected in a significant interaction between group and session. In patients treated with typical neuroleptics, decreased left ventral striatal activation was correlated with severity of negative symptoms, which was not the case in patients with atypical NL or olanzapine. CONCLUSIONS: Failure to activate the ventral striatum during reward anticipation was pharmacologically state- dependent and observed only in patients treated with typical NL, but not in patients treated with atypical NL or after having been switched to olanzapine. This may indicate that typical NL induce secondary negative symptoms via interference with reward anticipation, while atypical NL such as olanzapine do not. Lower blockade of D2-receptors or faster dissociation from these receptors by atypical NL may explain these effects, which may reflect the improved efficacy of these drugs in treating negative symptoms.