Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Folge einer Atherosklerose zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit und sind stark altersabhängig. High-Density-Lipoprotein (HDL) ist ein Lipoprotein, das überschüssiges Cholesterin aus atherosklerotischen peripheren Zellen, u.a. auch aus an der Plaquebildung beteiligten Zellen zurück zur Leber transportieren kann. Dieser Transportmechanismus wird ‚reverser Cholesterintransport‘ genannt und gilt als einer von mehreren atheroprotektiven Effekten der HDL. Beim Cholesterin-Efflux aus den Zellen spielen unter anderem zwei ATP-binding cassette (ABC)-Transporter, ABCA1 und ABCG1, eine wichtige Rolle. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass ABCA1 Cholesterin und Phospholipide aus Zellen auf lipidfreies Apolipoprotein A-I (ApoA-I) transportiert, während ABCG1 vermutlich beim Cholesterintransport zu bereits lipidangereicherten HDL-Partikeln (HDL3 oder HDL2) beteiligt ist. In dieser Arbeit wurden ABCA1- und ABCG1 in Fibroblasten von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) auf Protein- und mRNA-Ebene untersucht. Patienten mit HGPS altern vorzeitig, entwickeln frühzeitig Atherosklerose einhergehend mit einem schweren HDL-Mangel und versterben zumeist an Komplikationen der Atherosklerose. Somit kann das HGPS als eine Modellkrankheit sowohl für den Alterungsprozess per se, als auch für stark altersabhängige Atherosklerose dienen. Die Zellen von Patienten mit HGPS weisen deutlich verkürzte Telomere auf und zeichnen sich durch eine beschleunigte und verstärkte zelluläre Seneszenz aus. Die Expression von ABCA1 war in HGP-Fibroblasten im Vergleich zu Kontrollzellen supprimiert. Bei Expression des ABCG1-Gens zeigten die primären HGP-Fibroblasten eine verstärkte Induktion auf mRNA-Ebene, was auf eine kompensatorische Regulation hindeuten könnte. Auf Proteinebene waren jedoch mittels Western Blot keine signifikanten Unterschiede feststellbar. Cholesterin induzierte die Expression sowohl von ABCA1 als auch ABCG1 in primären nicht immortalisierten Zellen. Eine Suppression von ABCG1 auf mRNA-Ebene nach Telomerverlängerung mit Telomerase könnte auf einen durch eine defekte Telomerstruktur bei HGPS verursachte Störung hindeuten, was für Therapiekonzepte mit hTERT bedeutsam sein könnte. Die Untersuchung der zwei Gene, die beim reversen Cholesterintransport eine wichtige Rolle spielen, ist wichtig, um den Cholesterintransport besser zu verstehen. Damit können in Zukunft Therapiemöglichkeiten entwickelt werden, die die Effektivität des Cholesterin-Effluxes aus Schaumzellen als Ziel haben und somit die atherosklerotische Plaquebildung verhindern bzw. verzögern können.
Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide and are more common with age. The uptake of lipoproteins and lipids by monocytes is at least in part compensated by high density lipoproteins (HDL). HDL is a lipoprotein that may transport excess cholesterol from peripheral cells back to the liver. This so-called reverse cholesterol transport (RCT) is potentially atheroprotective. Two ATP-binding cassette (ABC) transporters, ABCA1 and ABCG1, play an important role in this process. ABCA1 shuttles cholesterol and phospholipids from cells to lipid-free apolipoprotein A-I (ApoA-I) in the extracellular compartment, while ABCG1 is probably involved in the efflux of cholesterol from cells to lipid-enriched HDL particles, HDL3 or HDL2. ABCA1 and ABCG1 were investigated in fibroblasts of patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). Patients with HGPS suffer from accelerated aging, develop premature atherosclerosis and have HDL deficiency. Patients die from complications of atherosclerosis. HGPS is a model for the aging process and plays an important role in the study of aging diseases, such as atherosclerosis. The disease is associated with accelerated telomere attrition and enhanced cellular senescence. Expression of ABCA1 was suppressed in primary HGPS fibroblasts in comparison to control cells. ABCG1 expression was upregulated on mRNA level as possible compensatory mechanism. Cholesterol induced the expression of ABCA1 and ABCG1 mRNA in primary cell lines. By contrast, ABCG1 mRNA was rather suppressed in hTERT immortalized HGPS cells, suggesting a potentially detrimental effect by immortalization procedures. ABCA1 and ABCG1 play an essential role in RCT. It is therefore important to a better understanding of cholesterol metabolism. This research may lead to the development of therapeutic options in HGPS and in aging per se, that improve the effectiveness of the cholesterol efflux.
