Expression der Cyclooxygenase-2 und des ELAV-ähnlichen Proteins HuR im Prostatakarzinom

Abstract

Das Prostatakarzinom gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Mannes. Zusätzlich zu den konventionellen Prognosefaktoren des Prostatakarzinoms könnte die Bestimmung molekularer Marker im Tumorgewebe eine bessere Abschätzung der Prognose und eine individuellere Therapieplanung ermöglichen. Die Cyclooxygenase-2 (COX-2) spielt neben ihrer physiologischen Funktion im Arachidonsäurestoffwechsel eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression von malignen Tumoren. Passend dazu haben COX-Inhibitoren (NSAID) in mehreren Studien tumorprotektive Effekte gezeigt. Das humane ELAV-ähnliche Protein HuR transloziert gebundene mRNA vom Zellkern ins Zytoplasma und ist so an der Stabilisierung verschiedenen Wachstums-, Angiogenese- und Entzündungs- regulierender Faktoren beteiligt. funktionale experimente im zellkulturmodell zeigen, dass die COX-2-mRNA ebenfalls von HuR stabilisiert wird. Ziel dieser Studie ist es, die Expression der COX-2 sowie die intrazelluläre Verteilung von HuR im Prostatakarzinom mittels Immunhistochemie zu bestimmen und ihren prognostischen Einfluß auf das PSA-rezidivfreie Überleben zu untersuchen. An einem Kollektiv von 104 Patienten mit Prostatakarzinomen zeigte sich eine signifikante Zunahme der COX-2-Expression im Tumorgewebe und in der Prostatischen Intraepithelialen Neoplasie (PIN) verglichen mit normalem und atrophischem Prostatagewebe. Außerdem konnte eine Verschiebung von einer prädominanten nukleären HuR-Expression im Normalgewebe zu einer vermehrten zytoplasmatischen HuR-Expression im Tumorgewebe nachgewiesen werden. Die COX-2-Expression korrelierte signifikant mit der zytoplasmatischen HuR- Expression. In der univariaten Überlebensanalyse stellten sich die Abnahme der nukleären HuR-Expression sowie die Tumorgröße als Prädiktoren für ein früheres PSA-Rezidiv heraus. Beide Parameter erreichten in einer explorativen multivariaten Analyse signifikante unabhängige prognostische Relevanz. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Deregulation der intrazellulären HuR-Verteilung im Prostatakarzinom sowohl mit einer veränderten Expression der COX-2 als auch mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Die vorliegende Arbeit bietet damit eine Grundlage für weitere Studien bezüglich einer möglichen zusätzlichen Bestimmung der COX-2- und HuR-Expression als Teil der Prostatakarzinom-Diagnostik sein. Die Resultate deuten zudem auf eine mögliche Rolle der beiden Proteine als interessante Zielstrukturen einer zukünftigen molekularen Therapie des Prostatakarzinoms hin.

Prostate adenocarcinoma ist one of the most common malignant tumours in males. In addition to the conventional prognostic parameters, molecular prognostic markers could be determined in tumour tissue in order to estimate patient prognosis and to plan an individualised therapy. Apart from its physiological function in the arachidonic acid metabolism, Cyclooxygenase-2 (COX-2) plays an important role in the development and progression of tumours. Several studies have consistently shown that COX-inhibitors (NSAID) have potent antitumour activity. Translocating bound mRNA from the nucleus to the cytoplasm, the human ELAV-like protein HuR is involved in the stabilization of many factors implicated in the regulation of cellular growth, angiogenesis and inflammation. Cell culture studies have indicated that the mRNA of COX-2 is also stabilized by HuR. The aim of his study was to determine the expression of COX-2 as well as the cellular distribution of HuR in prostate cancer by immunohistochemistry and to investigate whether these two proteins have a prognostic impact on PSA-relapse free survival. In a cohort of 104 patients with prostate carcinoma, COX-2 expression was increased in carcinoma tissue and prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) compared to normal and atrophic prostate glands. Furthermore, there was a shift from predominant nuclear HuR staining in prostate carcinoma to increased cytoplasmic expression of HuR in normal tissue. COX-2 expression correlated significantly with cytoplasmic HuR expression. In univariate survival analysis, loss of nuclear HuR expression as well as tumor stage were predictors of earlier PSA-relapse. In an explorative multivariate analysis, both factors reached significance as independent prognostic parameters. These results indicate that a deregulation of the subcellular distribution of HuR is linked to an altered COX-2-expression and is associated with poor prognosis. Depending on the results of further clinical studies, these findings point to a potential role of COX-2 and HuR expression as part of prostate cancer diagnostics and suggest COX-2-and HuR as potential therapeutic targets of a molecular prostate cancer therapy.