Die Rolle von Peptiden in der Entstehung von Depression und Angst – Implikation von NUCB2/Nesfatin-1

Abstract

Background: Depressive and anxiety disorders are highly prevalent diseases causing distinct loss of quality of life. Their pathogenesis is poorly understood and thus currently available treatment options are associated with notable side effects, significant therapy resistance and high relapse rates. Consequently, there is a need for better understanding of their etiology and the present work aims to investigate the role of peptides in their development. Methods: Therefore, using male Sprague Dawley rats (I) the effect of the active fragment of nesfatin-1 on depressive-like and anxious behavior was examined in several test paradigms, followed (II) by the same investigations in diet-induced obese rats. Additionally, (III) using a nesfatin-1 antibody the endogenous role of nesfatin-1 in depressive-like and anxious behavior was tested under naïve and stress conditions. Finally, since depression and anxiety are closely related to the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, (IV) the effect of emotional stress on circulating nesfatin-1 levels was tested. Results: It could be shown that (I) intracerebroventricularly injected 0.3 nmol nesfatin-130-59 increased anhedonia reflecting depressive-like behavior, as well as anxiety in normal weight, (II) but not in diet-induced obese rats. Furthermore, (III) an endogenous role of nesfatin-1 in the mediation of anxiety but not in depressiveness could be demonstrated by reduced anxious behavior in nesfatin-1 antibody-treated naïve normal weight rats. In stressed rats acute nesfatin-1 blockade elicited no effect; however, (IV) an increased circulating level of NUCB2/nesfatin-1 was observed after 240 minutes of immobilization. Conclusion: The present studies showed that nesfatin-1, whose circulating levels are upregulated by stress, is differentially implicated in the development of depression and anxiety. While it induces anhedonia only after exogenous injection, endogenous nesfatin-1 affects anxiety and acts supposedly up-stream from corticotropin-releasing factor signaling. This hypothesis, however, warrants further research.

Hintergrund: Depressive Störungen und Angststörungen sind hochprävalente Krankheitsbilder, die mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität einhergehen. Ihre Pathogenese ist nur unzureichend geklärt und so sind die derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten mit erheblichen Nebenwirkungen, häufigen Therapieresistenzen und hohen Rückfallraten verbunden. Daher besteht ein Bedarf für ein besseres Verständnis ihrer Ätiologie und die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, die Rolle von Peptiden bei ihrer Entstehung zu untersuchen. Methoden: Hierzu wurde bei männlichen Sprague Dawley Ratten (I) die Wirkung des aktiven Fragments von Nesfatin-1 auf depressives und ängstliches Verhalten in verschiedenen Testparadigmen untersucht, gefolgt von (II) den gleichen Untersuchungen bei adipösen Ratten. Zusätzlich wurde (III) unter Verwendung eines Nesfatin-1-Antikörpers die endogene Rolle von Nesfatin-1 an depressivem und ängstlichem Verhalten bei naiven Tieren sowie unter Stressbedingungen beleuchtet. Da Depression und Angst eng mit der Stress-Achse assoziiert sind, wurde schließlich (IV) der Effekt von psychischem Stress auf die zirkulierenden NUCB2/Nesfatin-1-Spiegel untersucht. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass (I) intrazerebroventrikulär injiziertes Nesfatin-130-59 (0,3 nmol) Anhedonie, als eine Form von depressivem Verhalten, sowie Angst bei normalgewichtigen, aber (II) nicht bei adipösen Ratten induzierte. Darüber hinaus konnte (III) eine endogene Rolle von Nesfatin-1 bei der Vermittlung von Angst, aber nicht von depressivem Verhalten nachgewiesen werden, welche durch geringer ausgeprägtes Angstverhalten bei mit Nesfatin-1-Antikörper behandelten naiven normalgewichtigen Ratten demonstriert wurde. Bei gestressten Ratten löste eine akute Nesfatin-1-Blockade keinen Effekt aus, jedoch wurde (IV) ein erhöhter zirkulierender Spiegel von NUCB2/Nesfatin-1 nach 240-minütiger Immobilisation beobachtet. Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie zeigte, dass Nesfatin-1, dessen zirkulierende Spiegel durch Stress erhöht waren, in unterschiedlicher Weise an der Entstehung von Depressivität und Ängstlichkeit beteiligt ist. Während Nesfatin-1 Anhedonie nur nach exogener Injektion induzierte, beeinflusst es Ängstlichkeit über exogene und endogene Mechanismen, die vermutlich dem Corticotropin-Releasing-Faktor-Signalweg vorgeschaltet sind. Diese Hypothese bedarf jedoch weiterer Forschung.