The safety and efficacy of modified release drug formulations depend on their ability to allow a reproducible release that is affected as little as possible by external influences. These influences include the prandial status of a patient, the gastrointestinal motility as well as the concomitant intake of ethanol. Ethanol is a substance with a substantial risk of addiction and a risk of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. It can additionally affect the modified release characteristics of drug formulations, by accelerating the release or even leading to dose dumping with potential toxic side effects. Despite being a regulatory requirement for drug applications, only little is known about the mechanisms of how ethanol can cause accelerated release. The aim of this work was to identify formulation parameters that can affect the release in hydroethanolic media and possible approaches to mitigate this. The effects of hydroethanolic media were assessed in-vitro according to the Food and Drug Administration (FDA) guidelines in a paddle apparatus in 0.1 N HCl containing 0, 20 or 40% ethanol. A basket apparatus was employed for the determination of medium uptake and, after drying in an oven, dry weight during the release testing. The swelling and visual observation of the pellets was performed with a macroscope without agitation. The ethanol content was evaluated using gas chromatography. The release profiles of matrix tablets and preliminary literature data were empirically fitted to determine the amount of release via diffusion. The preliminary literature data was evaluated using multiple imputation followed by multiple linear regression. To summarize the finding of the published literature, a multiple linear regression with the ratio of the mean release time, the similarity value, and the ratio of the amount of release via diffusion was conducted. Accelerated release in hydroethanolic media was associated with a high partition coefficient of the drug, the use of a coating and a smaller dosage form size. The use of melting or granulation reduced the accelerated release. The amount of ethylcellulose for coated systems and of Kollidon® SR for matrix systems was associated with less accelerated release, whereas formulations with calcium stearate had a higher likelihood of accelerated release. There was very little correlation between the accelerated release and the ratio of the release via diffusion, therefore this method cannot be used to predict accelerated release. The effects of hydroethanolic media were assessed on commercial products. Four enteric products of duloxetine HCl gave similar release in 0.1 N HCl and PBS 6.8, but different release profiles and release mechanisms depending on the ethanol content. Pellets coated with Eudragit® L showed the fastest release in both 20% and 40% ethanol due to a rapid disintegration of the coating. The originator product Cymbalta®, using Hydroxypropyl methylcellulose-acetate-succinate (HPMCAS), showed only little size increase before the coating ruptured, whereas pellets coated with hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) showed a large size increase without any rupturing. Mini tablets coated with HPMCAS showed sufficient resistance in 20% ethanol, but not in 40% ethanol. Therefore, the release in hydroethanolic media may differ strongly between bioequivalent dosage forms and a change between these products for a patient with a history of alcohol abuse should not be recommended. Furthermore, two extended-release formulations of doxazosin mesylate, an enteric coated matrix tablet and an osmotic tablet, were compared in different media. For the coated matrix tablet, the release increased, due to the disintegration of the coating with increasing ethanol content in 0.1 N HCl but was highest in pH 6.8 buffer. The osmotic tablet showed a strong increase in release with increasing ethanol content, but only after a lag time of 2 hours, which explains the absence of such findings in in-vivo studies. Matrix tablets of hydroxypropyl methylcellulose K4M (HPMC) with metoprolol tartrate, theophylline, propranolol HCl, paracetamol or carbamazepine were prepared and tested in hydroethanolic media. Paracetamol and carbamazepine were further tableted with the hydrophilic polymers hydroxypropyl cellulose (HPC), polyethylenoxide (PEO), HPMC K100LV and K100M as well as with microcrystalline cellulose (MCC) and lactose. Later, the effect of the insoluble polymers Kollidon® SR, Eudragit® RS and ethylcellulose, alone and in combination with lactose for similar release in aqueous and hydroethanolic medium were investigated. The accelerated release in 40% ethanol depended on the solubility ratio between hydroethanolic and aqueous media and not the solubility itself. The increased solubility ratio can increase the diffusional release of the drugs. For paracetamol, a higher medium uptake of polymers was associated with more accelerated release, due to the increased drug dissolution and the use of HPC resulted in similar release at low and equivalent polymer amounts. However, at high polymer amounts the release in aqueous and hydroethanolic media was not similar for HPC, but for HPMC and PEO. The inclusion of both fillers, MCC and lactose, led to similar release for paracetamol, but lactose decreased the difference more strongly. Carbamazepine always released faster in 40% ethanol except for HPMC K100LV, where the erosion rate matched the diffusion rate, irrespective of drug loading. This was due to a shift in release mechanism from erosion-driven in aqueous media to a more diffusion-driven release in hydroethanolic media. The inclusion of both lactose and MCC led to similar release in 0% and 40% ethanol for carbamazepine also with HPMC K4M. The release of paracetamol from tablets of insoluble polymers was only similar for Kollidon® SR, whereas the tablet prepared with Eudragit® RS completely disintegrated. The inclusion of lactose led to similar release for ethylcellulose. For carbamazepine, no combination of an insoluble polymer with any amounts of lactose provided similar release, emphasizing that these polymers are not suitable for very sparingly soluble drugs in hydroethanolic media. For all evaluated drugs robust matrix formulations could be developed, either by choice of polymer or by the inclusion of appropriate fillers. Enteric and extended-release coatings were applied onto pellets coated with propranolol. The propranolol HCl release from pellets coated with Kollicoat® SR and Eudragit® RS increased significantly in 20 and 40% ethanol. For ethylcellulose-coated pellets, the effect of ethanol in the medium on release depended on the aqueous solubility of the drug and the coating ethylcellulose level. Increasing ethanol content in the medium, the release of metoprolol tartrate decreased due to drug-ethylcellulose interaction and the release of other drugs, e.g., theophylline increased due to selective uptake of ethanol by the coating. For propranolol HCl, the release was almost unchanged at 30% and 40% coating but increased for lower coating levels (10-20%). The osmotic release mechanism for propranolol HCl pellets coated with ethylcellulose was confirmed by release suppression in hyperosmotic media. The release mechanism of the drug changes from an osmotically driven mechanism to a diffusion-based release in 40% ethanol. At this concentration similar release is only achievable for drugs of higher solubility. ethylcellulose, as coating material in combination with MCC cores, can be used to achieve release unaffected by ethanol up to 20% ethanol. Thereby, the coating level must equate the aqueous drug solubility. All evaluated enteric formulations showed an increase in lag time and a reduction in slope with increasing coating strength. Both Eudragit® L and Sureteric® with guar gum did not allow appropriate enteric-resistance at reasonable coating amounts or rapidly disintegrated in 20% ethanol. HPMCP-coated pellets showed a linear relationship between coating amount and t10 in 20% ethanol. By including the surface to volume ratio of different-sized pellets an empiric equation was established to determine the timepoint at which 10% of the drug are released (t10). This equation was successfully applied to calculate the t10 of smaller pellets. An appropriate t10 of 125 minutes was achieved at a coating amount of 10.5 mg/cm² for pellets with a diameter of 1.3 mm. The difference in release between 0% and 20% ethanol could also be reduced by applying a HPMC-subcoating. Both approaches did not impair the rapid release at pH 6.8. HPMCP pellets layered with theophylline required less coating material to achieve enteric-resistance and showed a reduction in accelerated release compared to propranolol. Matrix pellets of theophylline were resistant to both 0.1 N HCl and 20% ethanol at 30% coating level. These pellets still showed rapid release at pH 6.8. For each type of formulation, different approaches may be considered to avoid accelerated release in hydroethanolic media. However, except for the cases, where the release-modifying polymer itself rapidly dissolves or disintegrates in the release medium, hydroethanolic media mostly enhance the diffusion of the drug. They hereby allow a diffusion-driven release even if the release mechanism in aqueous media is different. Appropriate measures therefore focus either on increasing the drug release in aqueous media or reducing the diffusion in hydroethanolic media.
Die Sicherheit und Effektivität von Arzneiformen mit veränderter Freisetzung hängen von ihrer Eigenschaft ab, eine reproduzierbare Freisetzung zu gewährleisten, die so wenig wie möglich durch externe Faktoren beeinflusst wird. Diese Faktoren beinhalten den prandialen Status eines Patienten, die gastrointestinale Motilität sowie die gleichzeitige Einnahme von Ethanol. Ethanol ist eine Substanz mit einem hohen Abhängigkeitsrisiko und einem Risiko für pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen. Es kann zusätzlich die veränderte Wirkstofffreisetzung beeinflussen, indem es die Arzneistofffreigabe beschleunigt oder sogar zu einem Dose-dumping mit potenziell toxischen Nebenwirkungen führt. Obwohl es eine Zulassungsvoraussetzung für Arzneimittelanträge ist, ist bisher nur wenig bekannt über die Mechanismen, wie Ethanol zu einer beschleunigte Arzneistofffreisetzung führt. Das Ziel dieser Arbeit war die Identifikation von Formulierungsparametern, die die Arzneistofffreisetzung in hydroethanolischen Medien beeinflussen und mögliche Herangehensweise diese zu vermeiden. Der Einfluss von hydroethanolischen Medien wurde in-vitro untersucht gemäß den Food and Drug Administration (FDA)-Richtlinien in einer Blattrührer-Apparatur in 0.1 N HCl mit 0, 20 oder 40% ethanol. Eine Drehkörbchen Apparatur wurde für die Bestimmung der Mediumsaufnahme sowie, nach Trocknung in einem Ofen, dem Trockengewicht während der Freisetzung verwendet. Das Quellverhalten und die visuelle Untersuchung erfolgten mittels Makroskop ohne Agitation. Der Ethanol-Gehalt wurde mittels Gas Chromatographie ermittelt. Die Freisetzungsprofile von Matrixtabletten und der vorhandenen Literatur wurden empirisch angepasst, um die Menge der Freisetzung mittels Diffusion zu bestimmen. Die vorhandenen Literaturdaten wurden ausgewertet mittels multipler Imputation gefolgt von multipler linearer Regression. Um die Ergebnisse der bisher veröffentlichten Studien zusammenzufassen, wurde eine multiple lineare Regression mit dem Verhältnis der mittleren Auflösungszeit, dem Ähnlichkeitswert (f2) und dem Verhältnis der Menge an Freisetzung via Diffusion durchgeführt. Eine beschleunigte Freisetzung in hydroethanolischen Median war assoziiert mit einem großen Verteilungskoeffizienten des Arzneistoffes, der Verwendung eines Überzuges und eine kleinere Arzneiformgröße. Die Verwendung von Schmelz- oder Granulierverfahren reduzierte die beschleunigte Freisetzung. Die Menge an Ethylcellulose in überzogenen Formulierungen und an Kollidon® SR in Matrixformulierungen war assoziiert mit weniger beschleunigter Freisetzung, wohingegen Formulierungen mit Calcium Stearat eine höhere Wahrscheinlichkeit für beschleunigte Freisetzung hatten. Es gab wenig Korrelation zwischen der beschleunigten Freisetzung und dem Verhältnis der Freisetzung mittels Diffusion, daher eignet sich diese Methode nicht, um eine beschleunigte Freisetzung vorherzusagen. Der Einfluss von hydroethanolischen Medien wurde an kommerziellen Produkten ermittelt. Vier enterische Produkte von Duloxetin HCl führten zu ähnlichen Freisetzungen in 0.1 N HCl und PBS 6.8, aber unterschiedlichen Freisetzungsprofilen und -mechanismen in Abhängigkeit des Ethanolgehaltes. Mit Eudragit®L überzogene Pellets zeigten die schnellste Freisetzung sowohl in 20% als auch in 40% ethanol aufgrund eines rapiden Zerfalls des Überzuges. Das Ursprungsprodukt Cymbalta®, aus Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMCAS), zeigte nur leichte Größenzunahme bevor der Überzug rupturierte, wohingegen mit Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat (HPMCP) überzogene Pellets ein starkes Größenwachstum ohne Anzeichen von Rupturierung zeigte. Mit HPMCAS überzogene Mini-tabletten zeigten ausreichenden Schutz in 20% ethanol, aber nicht in 40% ethanol. Daher kann sich die Freisetzung in hydroethanolischen Medien zwischen bioäquivalenten Darreichungsformen stark unterscheiden und ein Austausch dieser Produkte bei Patienten mit Alkoholmissbrauch in der Anamnese sollte nicht empfohlen werden. Des Weiteren wurden zwei Retardformulierungen von Doxazosin Mesylate, eine enterisch überzogene Matrixtablette und eine osmotische Tablette, in verschiedenen Medien verglichen. Für die überzogene Matrixtablette beschleunigte sich die Freisetzung mit dem Zerfall des Überzuges mit steigendem Ethanolgehalt in 0.1 N HCl, aber war am höchsten im pH 6.8 Puffer. Die osmotische Tablette zeigte eine starke Zunahme der Freisetzung mit steigendem Ethanolgehalt, aber erst nach einer Verzögerungszeit von 2 Stunden, was die Abwesenheit solcher Erkenntnisse in in-vivo Studien erklärt. Matrixtabletten von Hydroxypropylmethylcellulose K4M (HPMC) mit Metoprolol Tartrat, Theophyllin, Propranolol HCl, Paracetamol und Carbamazepin wurden hergestellt und in hydroethanolischen Medien getestet. Paracetamol und Carbamazepin wurden des Weiteren mit den hydrophilen Polymeren Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyethylenoxid (PEO), HPMC K100LV und K100M sowie mit mikrokristalliner Cellulose (MCC) und Lactose tablettiert. Später wurden zudem der Einfluss der unlöslichen Polymere Kollidon® SR, Eudragit® RS und ethylcellulose, allein und in Kombination mit Lactose auf eine ähnliche Freisetzung in wässrigen und hydroethanolischen Medien hin untersucht. Die beschleunigte Freisetzung in 40% Ethanol hing von dem Verhältnis der Löslichkeiten und nicht der Löslichkeit selbst ab. Eine erhöhtes Löslichkeitsverhältnis kann die Freisetzung der Arzneistoffe mittels Diffusion erhöhen. Für Paracetamol war eine größere Mediumsaufnahme der Polymere assoziiert mit mehr beschleunigter Freisetzung, aufgrund einer stärkeren Arzneistoffauflösung und die Verwendung von HPC resultierte in ähnlichen Freisetzungsprofilen bei niedrigen und äquivalenten Polymermengen. Bei großen Polymermengen war die Freisetzung hingegen nicht mehr ähnlich für HPC, jedoch für HPMC und PEO. Die Inkludierung von beiden Füllstoffen, MCC wie Lactose, führte zu ähnlicher Freisetzung für Paracetamol, aber Lactose reduzierte den Unterschied stärker. Carbamazepin wurde immer schneller freigesetzt in 40% ethanol, außer bei HPMC K100LV, wo die Erosionsrate der Diffusionsrate angepasst war, unabhängig von der Arzneistoffmenge. Dies lag an einer Verschiebung von erosions-basierter Freisetzung in wässrigen Medien zu einer vermehrt Diffusion-basierten Freisetzung in hydroethanolischen Medien. Die Inkludierung sowohl von Lactose als auch von MCC führte zu ähnlicher Arzneistofffreisetzung in 0% und 40% ethanol für Carbamazepin auch mit HPMC K4M. Die Freisetzung von Paracetamol aus Tabletten aus unlöslichen Polymeren war nur ähnlich für Kollidon® SR, wohingegen die Tabletten, die mit Eudragit® RS hergestellt wurden, komplett zerfielen. Die Inkludierung von Lactose führte zu ähnlicher Freisetzung für ethylcellulose. Für Carbamazepine, keine Kombination eines unlöslichen Polymeres mit jeglicher Menge an Lactose erlaubte eine ähnliche Freisetzung, was hervorhebt, dass diese Polymere nicht für sehr schlecht lösliche Polymere in hydroethanolischen Medien geeignet sind. Für alle evaluierten Arzneistoffe konnten robuste Matrixformulierungen entwickelt werden, entweder durch die Wahl des Polymers oder durch die Inkludierung geeigneter Füllstoffe. Enterische- und Retardüberzüge wurden auf Pellets mit Propranolol aufgetragen. Die Freisetzung von Propranolol HCl von Pellets mit einem Überzug aus Kollicoat® SR und Eudragit® RS war signifikant erhöht in 20 und 40% ethanol. Für Ethylcellulose-überzogene Pellets, hing der Einfluss von Ethanol im Medium auf die Arzneistofffreisetzung stark von der wässrigen Löslichkeiten des Arzneistoffes und dem Überzugslevel des ethylcellulose ab. Eine Erhöhung des Ethanolgehaltes im Medium reduzierte die Freisetzung von Metoprolol Tartrat aufgrund von Arzneistoff-Ethylcellulose-Interaktionen. Für Propranolol HCl, die Freisetzung war nahezu unverändert bei 30% und 40% Überzug, aber war erhöht für niedrigere Überzugsmengen (10-20%). Der osmotische Freisetzungsmechanismus von Ethylcellulose-überzogenen Propranolol HCl Pellets wurde bestätigt durch die Unterdrückung der Freisetzung in hyperosmotischem Medium. Der Freisetzungsmechanismus änderte sich von osmotischer Freisetzung zu einer Diffusion-basierten Freisetzung in 40% ethanol. Bei dieser Konzentration ist eine ähnliche Freisetzung nur möglich für Arzneistoffe mit höherer Löslichkeit. Ethylcellulose, als Überzugsmaterial in Verbindung mit MCC-Kernen, kann verwendet werden, um eine Freisetzung zu erzielen, die unabhängig ist von bis zu 20% ethanol. Hierbei muss das Überzugslevel der wässrigen Arzneistofflöslichkeit angepasst werden. Alle evaluierten enterischen Formulierungen zeigten eine Zunahme der Verzögerungszeit und eine Reduktion der Steigung mit Zunahme der Überzugsstärke. Sowohl Eudragit® L wie auch Sureteric® mit Guarkernmehl erlaubten keine geeignete Magensaft-resistenz oder zerfielen rapide in 20% ethanol. HPMCP-überzogene Pellets zeigten ein lineares Verhältnis zwischen der Überzugsmenge und dem Zeitpunkt, an dem 10% des Arzneistoffes freigesetzt wurden (t10) in 20% ethanol. Durch die Hinzunahme des Oberflächen-Volumen-Verhältnis wurde eine empirische Gleichung zur Ermittlung der Verzögerungszeit identifiziert. Diese Gleichung wurde erfolgreich angewandt, um die t10 kleinerer Pellets zu berechnen. Eine ausreichende Verzögerungszeit von 125 Minuten wurde erzielt mit einer Überzugsmenge von 10.5 mg/cm² für Pellets mit einem Durchmesser von 1.3 mm. Der Unterschied in der Freisetzung zwischen 0% und 20% ethanol konnte auch reduziert werden durch die Applikation einer HPMC-Zwischenschicht. Beide Ansätze behinderten nicht die schnelle Arzneistofffreisetzung bei pH 6.8. Für jede Art der Formulierung sollten verschiedene Ansätze in Betracht gezogen werden, um eine beschleunigte Freisetzung in hydroethanolischen Medien zu vermeiden. Jedoch, außer in den Fällen, in denen das Freisetzungs-modifizierende Polymer selber im Freisetzungsmedium schnell zerfällt oder sich auflöst, verstärken hydroethanolische Medien vorrangig die Diffusion des Arzneistoffes. Sie erlauben hiermit eine diffusions-gesteuerte Freisetzung selbst dann, wenn der Freisetzungsmechanismus in wässrigen Medien anders ist. Geeignete Maßnahmen fokussieren daher eine Erhöhung der Arzneistofffreisetzung in wässrigen Medien oder eine Reduktion der Diffusion in hydroethanolischen Medien.
