Introduction: Despite major advances in transplant medicine, the 10-year survival rate after liver transplantation (LT) has stagnated at 55-60% for two decades. Alloreactivity and its impact on patient mortality are discussed as causal factors. These remain unclear. The aim of our work was to evaluate the influence of donor specific antibodies (DSA) on the liver graft by objectifying the graft condition using protocol biopsies.
Methods: We performed a retrospective evaluation of a cross-sectional analysis from January 2017 and June 2018. All recipients were followed up in the liver transplant outpatient clinic of the Department of Surgery at the Campus Virchow Klinikum of the Charité – Universitätsmedizin Berlin. The patients were transplanted between December 1988 and October 2017. In addition to laboratory antibody testing of the patients’ serum for HLA antibodies (HLAab) and DSA, a routine liver biopsy was performed, histopathological characteristics (fibrosis, inflammation, steatosis, hemosiderosis, and mesh fibrosis) were collected, and associations between the characteristics were statistically investigated.
Results: In an examination of 291/271 patients for HLAab/DSA, a significant association was observed between higher levels of inflammation in the graft and the incidence of HLAab (p=0,017) and DSA (p=0,019). Multivariate logistic regression was able to verify the results (OR: 4,43; 95%-CI: 2,67-12,6; p=0,0035). In addition, a significant protective effect by mTOR-inhibitors, such as everolimus, on antibody status was determined (HLAab: p=0,014; DSA: p=0,025) as well as a lower rate of HLAab in the presence of a history of hepatocellular carcinoma (p=0,014) or HLAab and DSA in the presence of a viral etiology of the original liver disease (HLAab: p=0,008; DSA: p=0,008) and a higher degree of steatosis in the graft (HLAab: p=0,029; DSA: p=0,044). An evaluation of laboratory parameters showed a negative influence of DSA on transaminases (ALT: p=0,042; AST: p=0,009), GGT (p=0,007) and bilirubin (p<0,001). HLAab were associated with laboratory elevation of serum bilirubin (p=0,006).
Conclusion: We found an association between the antibodies and a histologically and laboratory measurable negative inflammatory influence on the graft. These results need to be confirmed in future studies using larger patient populations and longer observation periods. Specific subgroups need to be studied to determine association with specific characteristics and possible forms of therapy.
Einleitung: Trotz großer Fortschritte in der Transplantationsmedizin stagniert die 10- Jahresüberlebensrate nach Lebertransplantation (LT) seit zwei Jahrzehnten bei 55-60%. Die Alloreaktivität und ihre Auswirkungen auf die Mortalität der Patient*innen, werden unter anderem als ursächlich diskutiert. Das Ziel unserer Arbeit war, den Einfluss donorspezifischer Antikörper (DSA) auf das Lebertransplantat, durch Auswertung von Protokollbiopsien, zu untersuchen.
Methodik: Wir werteten retrospektiv eine Querschnittsanalyse aus, welche von Januar 2017 bis Juni 2018 durchgeführt wurde. Alle Empfänger*innen waren in der Lebertransplantationsambulanz der Chirurgischen Klinik am Campus Virchow Klinikum der Charité – Universitätsmedizin Berlin zur Nachsorge angebunden. Die Patient*innen waren zwischen Dezember 1988 und Oktober 2017 transplantiert worden. Neben einer laborchemischen Antikörperuntersuchung des Serums der Patient*innen auf HLA- Antikörper (HLA-Ak) und DSA, wurde eine Routine-Leberbiopsie durchgeführt. Hierbei wurden standardisiert histopathologische Merkmale (Fibrose, Inflammation, Steatose, Hämosiderose und Maschendrahtfibrose) erhoben und Assoziationen zwischen den Charakteristika statistisch untersucht.
Ergebnisse: Eine Untersuchung von insgesamt 291/271 Patient*innen auf HLA-Ak/DSA, zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von HLA-Ak (p=0,017) und DSA (p=0,019) und höheren Inflammationsgraden im Transplantat. Eine multivariate logistische Regression konnte die Ergebnisse verifizieren (OR: 4,43; 95%- KI: 2,67-12,6; p=0,0035). Außerdem wurde ein signifikant protektiver Effekt durch mTOR- Inhibitoren, wie Everolimus, auf den Antikörperstatus ermittelt (HLA-Ak: p=0,014; DSA: p=0,025). Es wurde eine geringere Rate an HLA-Ak bei einem hepatozellulären Karzinom in der Vorgeschichte (p=0,014) oder HLA-Ak und DSA bei einer viralen Ätiologie der ursprünglichen Lebererkrankung (HLA-Ak: p=0,008; DSA: p=0,008) und bei einem höherem Verfettungsgrad im Transplantat (HLA-Ak: p=0,029; DSA: p=0,044) beobachtet. Eine Auswertung laborchemischer Parameter ergab einen negativen Einfluss, respektive eine Laborwerterhöhung, der DSA auf Transaminasen (ALT: p=0,042; AST: p=0,009), GGT (p=0,007) und Bilirubin (p<0,001). HLA-Ak waren assoziiert mit einer Laborwerterhöhung des Bilirubins im Serum (p=0,006).
Schlussfolgerung: Wir fanden einen Zusammenhang zwischen den Antikörpern und einem histologisch und laborchemisch messbaren, negativen inflammatorischen Einfluss auf das Transplantat. Diese Ergebnisse müssen in zukünftigen Studien an größeren Kollektiven von Patient*innen und über längere Beobachtungszeiträume untersucht werden. Es müssen spezifische Subgruppenanalysen erfolgen, um eine Assoziation zu speziellen Merkmalen und eventuelle assoziierte Formen der Therapie zu eruieren.
