Einleitung: Über 50% der Patienten mit Herzinsuffizienz haben eine diastolische Dysfunktion bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Insbesondere Patienten mit metabolischem Syndrom haben ein erhöhtes Risiko HFpEF zu entwickeln. Wir konnten vorausgehend zeigen, dass kardiorenal bedingte HFpEF mit einer kardiomyozytären Dysfunktion in vitro einhergeht. Das neue Antidiabetikum Sotagliflozin, ein Inhibitor des Na+-Glukose-Cotransporters (SGLT-1 und SGLT-2), könnte die Kardiomyozytenfunktion bei HFpEF positiv beeinflussen. Wir überprüften in einem Herzinsuffizienzmodell der Ratte, ob die Ca2+-Homöostase und kontraktile Funktion linksventrikulärer Kardiomyozyten auch bei einer durch das metabolische Syndrom bedingten HFpEF gestört ist. Darüber hinaus überprüften wir, ob eine Langzeittherapie mit Sotagliflozin einen Einfluss auf die Ca2+-Homöostase und kontraktile Funktion der Kardiomyozyten hat.
Methoden: Ratten des ZSF-1- (HFpEF) oder Wildtyp-Stamms wurden im Alter von 17 bis 23 Wochen mit Sotagliflozin oder Vehiculum behandelt. Im Finalversuch wurden linksventrikuläre Kardiomyozyten gewonnen und die intrazelluläre Ca2+-Konzentration und Sarkomerlänge (Kontraktion) simultan mittels Fluoreszenzphotometrie (Fura-2 AM) und Durchlichtvideomikroskopie bei verschiedenen chronotropen Anforderungen (1, 2, 4 Hz Stimulation) untersucht. Das intrazellulär gespeicherte Ca2+ wurde nach Freisetzung durch Koffein bemessen. Die Myofilamentsensitivität der intakten Zellen wurde aus der Sarkomerlänge als Funktion der [Ca2+]i innerhalb eines Herzzyklus berechnet.
Ergebnisse: ZSF-1 Kardiomyozyten zeigten bei einer Stimulationsfrequenz von 1 Hz eine unveränderte [Ca2+]i und intrazellulär gespeichertes Ca2+, aber eine schnellere Zeit bis [Ca2+]i max, sowie Hinweise auf einen schnelleren [Ca2+]i Abfall. Analog zur [Ca2+]i war die Kontraktion und Relaxation der Sarkomere beschleunigt. ZSF-1 Kardiomyozyten hatten eine höhere enddiastolische Sarkomerlänge, während die anteilige Sarkomerverkürzung unverändert blieb. Die Myofilamentsensitivität war stark erhöht im Vergleich zur Kontrollgruppe. Ähnliche Beobachtungen konnten bei 2 und 4 Hz gemacht werden. ZSF-1 Kardiomyozyten zeigten Anzeichen einer erhöhten NCX-Aktivität. Die Behandlung mit Sotagliflozin konnte die intrinsische Funktion der ZSF-1 Kardiomyozyten in vitro nicht verbessern.
Conclusio: In diesem Rattenmodell der durch das metabolische Syndrom bedingten HFpEF findet sich im untersuchten Krankheitsstadium eine gegenüber gesunden Tieren schnellere Kontraktion und Relaxation der Kardiomyozyten in vitro, welche sich möglicherweise durch eine schnellere Kinetik der intrazellulären Ca2+-Transienten und Veränderung der Myofilamentsensitivität begründen lässt. Die Veränderungen in der Myofilamentsensitivität deuten auf eine komplexe subzelluläre Adaptation hin. Die Langzeitbehandlung mit Sotagliflozin hatte in diesem HFpEF-Modell keinen vorteilhaften Effekt auf die kontraktile Funktion der Kardiomyozyten in vitro.
Introduction: More than 50% of the patients with heart failure show a preserved ejection fraction, but diastolic dysfunction. In particular patients with metabolic syndrome have an increased risk for developing HFpEF. We have previously shown that cardiorenal HFpEF comes along with in vitro cardiomyocyte dysfunction. The new antidiabetic drug Sotagliflozin, an inhibitor of the sodium glucose cotransporter (SGLT-1 and SGLT-2), could have a positive effect on cardiomyocyte function in HFpEF. In a rat model of heart failure, we investigated if the Ca2+ homeostasis and contractile function of left ventricular cardiomyocytes is altered as well in metabolic syndrome related HFpEF. Furthermore, we tested whether a long-term application of Sotagliflozin influences the Ca2+ homeostasis and contractile function of cardiomyocytes.
Methods: ZSF-1 and Wildtype rats were treated with Sotagliflozin or vehicle from age 17 to 23 weeks. During the final experiment left ventricular cardiomyocytes were isolated and examined in vitro. [Ca2+]i and sarcomere length were measured simultaneously by fluorescence photometry (Fura-2 AM) and transmitted light video microscopy under different chronotropic challenges (1, 2, 4 Hz stimulation). The intracellular Ca2+ store content was assessed after release through caffeine. The myofilament sensitivity of the intact cardiomyocytes was determined from the sarcomere length as a function of [Ca2+]i during the cardiac cycle.
Results: Under 1 Hz stimulation ZSF-1 cardiomyocytes showed maintained [Ca2+]i and intracellularly stored Ca2+, but a faster time to peak [Ca2+]i and signs of a faster [Ca2+]i decay. According to [Ca2+]i contraction and relaxation of the sarcomeres were accelerated. ZSF-1 cardiomyocytes had a longer enddiastolic sarcomere length, while fractional shortening remained unchanged. The myofilament sensitivity was heavily increased compared to the control group. Similar observations could be made at 2 and 4 Hz. ZSF-1 cardiomyocytes showed signs of enhanced NCX activity. Treatment with Sotagliflozin did not improve intrinsic function of ZSF-1 cardiomyocytes in vitro.
Conclusions: This rat model of metabolic syndrome related HFpEF shows at the examined state of disease a faster contraction and relaxation of the cardiomyocytes in vitro compared to control, which could be explained by faster kinetics of the intracellular Ca2+ transients and changes in myofilament Ca2+ sensitivity. The changes in myofilament sensitivity indicate a complex subcellular adaptation. Long-term treatment with Sotagliflozin had no beneficial effect on the contractile function of ZSF-1 cardiomyocytes in vitro.
