Die primären Tumoren des Hypophysenhinterlappens, Pituizytom (PITUI), Granularzelltumor der Neurohypophyse (GCT) und Spindelzellonkozytom (SCO), gehören zu den seltenen Erkrankungen. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2019 gibt 270 in der Literatur beschriebene Exemplare an. Seit ihrer mutmaßlich erstmaligen Beschreibung im späten 19. Jahrhundert hat es wenig Fortschritte in der Diagnostik und Therapie dieser niedriggradigen Gliome gegeben. Die Entwicklung immunhistochemischer und molekularer Techniken in den letzten beiden Jahrzehnten hat jedoch zu neuen Entdeckungen geführt. Dies waren zum einen die Expression des thyreoidalen Transkriptionsfaktors 1 (TTF1) in allen drei Entitäten sowie in Pituizyten, zum anderen wurden in Einzelfällen Alterationen des MAPK Signalweges beschrieben. Wir haben in unserer Arbeit 47 dieser Tumoren zusammengetragen (14 PITUI; 12 GCT; 21 SCO) und ihre DNA-Methylierungsprofile, ihren Mutationsstatus in 479 krebsrelevanten Genen und ihre chromosomalen Kopiezahlprofile analysiert, um sie molekular zu charakterisieren und herauszufinden, ob sich klinisch relevante Subgruppen ableiten lassen. Wir haben zwei Hauptgruppen in unsupervidierten Clusterings der DNA-Methylierungsdaten nachweisen können. Allerdings sind die Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen gering. Die größere der beiden Methylierungs-Gruppen enthält 23 der 47 Tumoren und setzt sich aus PITUIs und einem Teil der SCOs zusammen und ist angereichert für Tumoren mit pathogenen Mutationen innerhalb des MAPK/PI3K Signalweges. Zwölf der 17 sequenzierten Tumoren (71%), in denen sich pathogene Mutationen nachweisen ließen, fielen in diese Gruppe. Es wurden FGFR1 (3), HRAS (3), BRAF (2), NF1 (2), CBL (1), MAP2K2 (1), PTEN (1) Mutationen nachgewiesen. Die zweite Gruppe bestand aus 16 Tumoren, hauptsächlich vom Typ des GCT sowie auch einzelne SCO, die allesamt zumeist keine krebsrelevanten Mutationen aufwiesen. Unsere Überlebenszeitanalyse ergab, dass chromosomale Imbalancen in der Gruppe der PITUI und SCO signifikant mit einem reduzierten progressionsfreien Überleben assoziiert waren (p=0,031). Zusammenfassend sprechen die nur geringen Unterschiede in den DNA- Methylierungsprofilen dieser Tumorentitäten dafür, dass sie am besten als Subtypen einer einzigen Entität betrachtet werden sollten. Allerdings zeigen unsere Ergebnisse deutliche Unterschiede in der Verteilung der Mutationen und im klinischen Outcome. Daher schlagen wir eine kombinierte histomolekulare Subklassifikation in drei Subtypen vor. Subtyp 1 ist charakterisiert durch GCT-Histologie und zeigt überwiegend keine molekularen Alterationen. Subtyp 2 zeigt PITUI oder SCO Histologie, keine chromosomalen Imbalancen und hat ein überwiegend gutes klinisches Outcome. Subtyp 3 zeigt eine PITUI oder SCO Histologie, weist chromosomale Imbalancen auf und es finden sich häufiger Rezidive. Beide der letztgenannten Subtypen haben häufig MAPK/PI3K Mutationen, die mögliche therapeutische Targets darstellen.
The primary tumours of the posterior lobe of the pituitary gland, pituicytoma (PITUI), granular cell tumour of the neurohypophysis (GCT) and spindle cell oncocytoma (SCO), are rare diseases. A meta-analysis (published in 2019) reported 270 cases described in the literature. Since their presumed first description in the late 19th century, there has been little progress in the diagnosis and treatment of these low-grade gliomas. However, the development of immunohistochemical and molecular techniques in the last two decades has led to new discoveries: Firstly the expression of thyroid transcription factor 1 (TTF1) in all three entities as well as in pituicytes. Secondly, alterations of the MAPK signalling pathway were described in single cases. In our work, we collected 47 of these tumours (14 PITUI; 12 GCT; 21 SCO) and evaluated their DNA methylation profiles, their mutation status in 479 cancer-relevant genes and their copy number profiles in order to characterise them molecularly and to find out whether clinically relevant subgroups can be derived. We were able to indetify two main groups in unsupervised clusterings of the DNA methylation data. However, the differences between the groups are small. The larger of the two methylation groups contains 23 of the 47 tumours and is composed of PITUIs and a subset of SCOs and was enriched for tumours with pathogenic mutations within the MAPK/PI3K pathway. Twelve of the 17 sequenced tumours (71%) in which such pathogenic mutations could be detected fell into this group. FGFR1 (3), HRAS (3), BRAF (2), NF1 (2), CBL (1), MAP2K2 (1), PTEN (1) mutations were detected. The second group consisted of 16 tumours, mainly of the GCT type as well as single SCO, which, like the other tumours in this group, mostly had no driver mutations. Our survival time analysis showed that chromosomal imbalances in the PITUI and SCO group were significantly associated with reduced progression-free survival (p=0.031). In summary, the only minor differences in the DNA methylation profiles of these tumours suggest that they are best considered as subtypes of a single entity. However, our results show marked differences in mutation distribution and clinical outcome. Therefore, we propose a combined histomolecular subclassification into three subtypes. Subtype 1 is characterised by GCT histology and shows predominantly no molecular alterations. Subtype 2 shows PITUI or SCO histology, no chromosomal imbalances and has a good clinical outcome. Subtype 3 shows PITUI or SCO histology, has chromosomal imbalances and recurrences are more common. Both of the latter subtypes often have MAPK/PI3K mutations, which are potential therapeutic targets.
