Einfluss einer immunstimulatorischen Therapie mit GM-CSF auf die T-Zell-vermittelte Immunität bei Patienten mit schwerer Sepsis und Immunparalyse

Abstract

Trotz besseren Verständnisses der komplexen immunologischen Prozesse bei der Bekämpfung der Sepsis, ist die Mortalitätsrate betroffener Patienten noch immer sehr hoch. Neben der Verbesserung kausaler und supportiver Therapiemaßnahmen sind adjuvante immunologische Therapiemöglichkeiten in den vergangenen Jahrzehnten in den Fokus gerückt. Der Einsatz von Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) zielt dabei auf die Umkehrung der Sepsis-induzierten Immunparalyse, eine schwere andauernde Beeinträchtigung der Immunkompetenz ab. Die durchgeführte Studie stellt die erste klinische Studie zum Einsatz von GM-CSF in Sepsispatienten unter Monitoring von deren Immunfunktion dar. Im Zeitraum von November 2005 bis Januar 2007 wurden insgesamt 38 Patienten mit Sepsis und nachgewiesener Immunparalyse im Rahmen der prospektiven, randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie behandelt. Es zeigt sich in der mit GM-CSF behandelten Patientengruppe ein rascher und signifikanter Anstieg der monozytären HLA-DR Konzentration als Marker der Immunkompetenz. Die vorliegende Arbeit untersucht die Auswirkungen der Therapie auf T-Lymphozytenpopulationen und deren Funktion. Es konnte ein signifikanter Anstieg der Gesamtzahl der T-Lymphozyten sowie der CD4+ T Helferzellen und CD8+ zytotoxischen T-Zellen in der mit GM-CSF behandelten Patientengruppe nachgewiesen werden. Für die regulatorischen T-Zellen und die untersuchten Differenzierungsstufen der T-Zellen sowie verschiedene Aktivierungsmarker konnte jedoch kein signifikanter Unterschied zur Placebogruppe gefunden werden. Auch in Bezug auf die T-Zellfunktion, gemessen an deren Zytokinproduktion nach Stimulation ex vivo liß sich kein signifikanter Effekt nachweisen. Vergleichbare Ergebnisse, vor allem in Bezug auf Zellen des angeborenen Immunsystems, konnten bereits von anderen Forschungsgruppen gezeigt werden. Aufgrund zu geringer Fallzahlen ließ sich bisher noch kein eindeutiger Nachweis einer sinkenden Mortalität erbringen. Die bisherigen Ergebnisse lassen jedoch eine Multizenterstudie zur immunstimulatorischen Therapien mit klinischen Endpunkten wie Mortalität gerechtfertigt erscheinen. Diese wäre ein wichtiger nächster Schritt hin zu einer maßgeschneiderten immunologischen Behandlung für Sepsispatienten.

Despite growing knowledge of the complex immune response in sepsis the mortality remains high. In addition to improvements in causal and supportive intensive care medicine, several immunoadjuvant therapies have been tested in the last decades. GM-CSF was used here for the first time in an immune biomarker-guided prospective, randomized, controlled, double–blind, placebo-controlled trial to reverse sepsis - induced immunoparalysis, a severe and lasting impairment of the immune response to infections. From November 2005 until January 2007, 38 patient with sepsis and immunoparalysis were included in this study. In patients treated with GM-CSF there was an immediate and significant increase in monocytic HLA-DR expression and cytokine production as an indicator for the recovery of immune competence. This thesis describes the effects of GM-CSF on the acquired immune system and T lymphocytes in particular. Both total T lymphocyte- as well as CD4 and CD8 positive T cell counts increased in the patients treated with GM-CSF compared to those receiving placebo. For regulatory T cells and other subgroups as well as several activation markers no differences were observed. The lymphocyte function, determined by cytokine production after ex vivo stimulation showed no significant differences between groups or over the course of the trial. These results are in accordance with those of several other groups who have studied immunoadjuvant therapies in sepsis patients, most of which concentrated on examining cells of the innate immune system. Since most of these trials, this one included, lack sufficient power, no certain effect has been shown on patient survival/mortality yet. But because of their promising results multicenter trials as the next step towards an individualized immunological treatment for sepsis patients are warranted.