Das Kolonkarzinom ist eines der häufigsten Malignome in den westlichen Ländern. Dabei sind Metastasen für mehr Todesfälle verantwortlich als die Primärtumoren. Man geht davon aus, dass bereits zum Zeitpunkt des kurativen chirurgischen Eingriffs oder durch diesen bedingt, bereits einzelne Tumorzellen im Kreislauf zirkulieren oder schon Mikrometastasen ausgebildet haben. Die Entwicklung einer adjuvanten Therapie, um die Ausbildung von makroskopischen Metastasen aus Mikrometastasen zu verhindern ist Gegenstand aktueller Forschung. Besonders das Konzept der antiangiogenen Therapie scheint dabei eine vielversprechende Option zu sein. Grundidee dieses Konzeptes ist es, den Tumor durch Inhibierung der Gefäßneubildung von seiner Nährstoffversorgung abzuschneiden und somit ein Wachstum der Metastasen zu verhindern. Andere Konzepte beinhalten die Stimulation des Immunsystems zur Elimination der Tumorzellen oder die Apoptoseinduktion der Tumorzellen. Die Induktion der Angiogenese beruht auf einem Ungleichgewicht zwischen pro- und antiangiogenen Faktoren, welches hervorgerufen wird durch die Bildung von proangiogenen Faktoren durch Tumorzellen. Dabei hat sich gezeigt, dass vascular endothelial growth factor (VEGF) einer der wichtigsten proangiogenen Faktoren ist. Eine Inhibition der Wirkung von VEGF führt daher auch zu einer geringeren Ausbildung der Tumorvaskularisation. Eine Stimulation des Immunsystems kann zum Beispiel durch eine vermehrte Rekrutierung von immunkompetenten Zellen im Tumorgebiet erfolgen. Für diesen Prozess sind Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1, die Immunzellen aus dem Blutkreislauf binden, essentiell. Eine erhöhte Expression von ICAM-1 im Tumorgewebe korreliert daher auch mit einer günstigeren Prognose. Für das Enzym Hämoxygenase-1 konnte gezeigt werden, dass es sowohl die Angiogenese durch Induktion der VEGF- Synthese fördert und eine Inhibition der Häm-induzierten HO-1 die ICAM-1 Expression erhöht. Eine Inhibition der HO-1 scheint daher für die antiangiogene Therapie geeignet und fördert gleichzeitig die Rekrutierung immunkompetenter Zellen in das Tumorgewebe. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Induktion der HO-1 mit ZnPP zu einer Reduktion der VEGF-Synthese und einer Erhöhung der Expression des Adhäsionmoleküls ICAM-1 auf Tumorzellen der Kolonkarzinomzelllinie DHD/K12/TRb in-vitro führt. In einem weiterführenden in-vivo Experiment konnte allerdings kein positiver Einfluss auf das Tumorwachstum nachgewiesen werden. Die VEGF-Konzentration und Mikrogefäßdichte zeigten keine Veränderungen zwischen der Vergleichsgruppe und der Therapiegruppe mit ZnPP. Andere proangiogene Faktoren als VEGF, die nicht durch HO-1 moduliert werden, scheinen also bei der Ausbildung hepatischer Metastasen kolorektaler Karzinome von entscheidender Bedeutung zu sein. Die Inhibition von VEGF mit dem HO-1 Inhibitor ZnPP ist offenbar keine therapeutische Option in der Prävention makroskopischer Metastasen kolorektaler Karzinome.
The colonrecctal carcinoma is one of the most often carcinomas in western countries. Metastases are responsible for more cases of death than the primary tumors. It`s supposed that already at the time of curative surgery tumor cells circulate in the blood system or even have built micrometastases. The development of adjuvant strategies to prevent the growth of macroscopic metatastases out of micrometastases is part of current investigations. Especially the concept of anti-angiogenesis seems to be an promising option. The idea is that through the inhibition of the development of new blood vessels the tumor cells will be cut off from their supply with oxygen and nutrients in purpose to suppress growth of meatstasis. The misbalance of pro- angiogenic and ant-angiogenic factors inducts angiogenesis. It has been shown that vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the most important pro-angiogenic factors. The inhibition of VEGF leads to a less marked degree of tumor vascularisation. The recruitment of immune cells from the blood circulation into the tumor is mediated by adhesion molecuels like ICAM-1. A higher expression of ICAM-1 is correlated with a better prognosis.For the enzyme hemoxygenasis one (HO-1) could be shown that it supports the angiogenesis by induction of VEGF and an inhibition of HO-1 inducts the expression of ICAM-1. An inhibition of HO-1 seems to be an appropriate anti- angiogenic therapy and promotes the recruitment of immunecompetent cells into the tumor. In this paper it could be shown that that the induction of HO-1 with ZnPP results in a reduction of the VEGF synthesis and an increase of the expression of ICAM-1 on tumor cells of the colorectal carcinoma cell line DHD/K12/TRb. In a in-vivo experiment it wasn`t possible to find any postive influence at the tumor growth. The VEGF concentration and the microvessel density didn`t show any difference between the investigated groups. Other pro- angiogenic factors which are not modulated by HO-1 seem to be more crucial in the develpoment of hepatic metastases of colorectal carcinomas. The inhibition of VEGF with ZnPP is obviously not therapeutic option in the prevention of macroscopic metastasis of colorectal carcinomas.
