Myokardiale Proteasen und extrazelluläres Matrixremodeling in entzündlichen Herzerkrankungen

Abstract

Hintergrund: In letzten Studien konnte gezeigt werden, dass die Entzündungsreaktion in der akuten Myokarditis mit seinem Einfluss auf den Umbau der extrazellurären Matrix zu einem strukturellen Integritätsverlust des Myokards beitragen kann. Eine pharmakologische Beeinflussung dieser überschießenden Entzündungsreaktion könnte die daraus resultierende Entwicklung und Progression der Herzinsuffizienz verhindern. Des Weiteren ist noch unklar, inwiefern die myokardiale Entzündung mit Ihrem Einfluss auf den extrazellulären Matrixumbau mitentscheidend ist, für die Entwicklung der inflammatorischen Kardiomyopathie aus der akuten Myokarditis. Methoden: In einem Cosackievirus B3 induzierten akuten Myokarditis-Maus-Modell (balb/c) wurden 10 Tage nach Infektion die Effekte von Carvedilol, Metoprolol und IL-4 auf die Hämodynamik, die myokardiale Entzündungszellinfiltration und die Zytokineexpression untersucht. Des Weiteren wurde der Einfluss auf das MMP /TIMP-Systems analysiert. In einem weiteren Versuch wurden die Hämodynamik, die Entzündungsreaktion und der extrazelluläre Matrixumbau in einem Cosackievirus B3 induzierten chronischen Myokarditis-Maus-Modell (swr/J) am 4. 7. und 28. Tag nach Infektion untersucht. Ergebnisse: In dem akuten Myokarditismodell reduzierte die Intervention mit Carvedilol die erhöhte Expression von TGF-beta, IL-1-beta und MMP-8 und führte zu einer verbesserten linksventrikulären Pumpfunktion, was durch die Gabe von Metoprolol nicht aufgezeigt wurde. Die IL-4-Gabe zeigte bei verbesserter linksventrikulärer Funktion, eine Reduktion der Entzündungsreaktion (CD11b, IL-2) und MMP- Expression (MMP-2/-3/-9). Im chronischen Myokarditis-Maus-Modell konnte eine linksventrikuläre Dilatation mit reduzierter Funktion dargestellt werden, welche mit einer chronisch erhöhten Entzündungsreaktion und einem signifikanten Ungleichgewicht im MMP/TIMP-System korrelierte. Zusammenfassung: Eine Reduktion der Entzündungsreaktion in der akuten Myokarditis durch Carvedilol und IL-4 führt zur einer Reduktion des extrazellulären Matrixumbaus und somit zu einer verbesserten linksventrikulären Pumpfunktion. Die chronische Entzündungsreaktion mit seinem Einfluss auf das Ungleichgewicht im MMP/TIMP-System ist ein entscheidender Faktor für den strukturellen Integritätsverlust des Myokards und die Entwicklung der inflammatorischen Kardiomyopathie mit dilatierten linken Ventrikel und deutlich reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion.

Background: Recently, it has been demonstrated that myocardial inflammation in acute myocarditis plays a pivotal role in the extracellular matrix remodelling and in the development and progression of heart failure. Modulating inflammatory cytokine production by pharmacological intervention could prevent development and progression of ventricular dysfunction. Furthermore detailed mechanisms leading to chronic left ventricular dysfunction and dilatation remain elusive. Methods: In a coxsackievirus B3 murine myocarditis model (BALB/c), effects of Carvedilol, Metoprolol and IL-4 on myocardial cytokine expression, inflammatory cell infiltration and MMP/TIMP profiles were investigated. Furthermore myocardial tissues of CVB-3 infected and sham infected male swr/J mice were analyzed after hemodynamic evaluation on days 4, 7, and 28 p.i. by RT-PCR, gelatin zymography, ELISA, immunohistochemistry, sirius red staining, and luxol fast blue staining. Results: Carvedilol treatment in experimental myocarditis leads to reduced expression of TGF-beta, IL-1-beta und MMP-8 which contributes to improved left ventricular function. Immunomodulation by exogenous IL-4 treatment leads to reduced intramyocardial inflammation (CD11b, IL-2) and MMP-2/-3/-9 transcription and activity. The virus induced myocardial inflammation (IL-1β, IL-6, IL-10, INF-γ, and TNF-α) in the chronic murine myocarditis model was associated with significant induced MMP/TIMP system (MMP-2,-3,-8, TIMP-1, uPA, tPA–mRNA expression, and MMP-2-activity) in the acute and chronic phase leading to imbalance in the MMP /TIMP-ratio at day 28. This imbalance in the MMP/TIMP system was significantly correlated to the development of ventricular dilatation. Conclusion: Carvedilol and IL-4 treatment in experimental murine myocarditis leads to reduced expression of proinflammatory cytokines and MMPs, which contributes to reduced matrix degradation and ultimately to improved structural integrity of the heart. Viral persistence induces chronic myocardial inflammation and an imbalance of the matrix degrading system. This is associated with the development of left ventricular dysfunction and dilatation in chronic murine myocarditis.