dc.contributor.author
Maghsodi, Sara
dc.date.accessioned
2022-11-25T09:41:35Z
dc.date.available
2022-11-25T09:41:35Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/36493
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-36206
dc.description.abstract
The kallikrein‐kinin system (KKS) in mammals consists of kininogens, kallikreins, kininases and
kinins. One of the main products of this cascade is bradykinin (BK). The physiological activity of
BK is multidirectional and, besides its cardioprotective functions, it has multiple pathophysiologic
functions such as: induction of vasodilation, increase in vascular permeability and the consequent
induction of angioedema. Two kinin receptors have been described; the inducible B1 receptor
(B1R) and the constitutive B2 receptor (B2R). To clarify their vascular function, we generated
transgenic rats overexpressing either B1R (B1R-TGR) or B2R (B2R-TGR) exclusively on the
endothelium. We observed spontaneous edema formation together with a severe pancreatitis in
about 10% of B2R-TGR. To clarify the contribution of second messenger systems as well as K+ and
Ca2+ channels to the signaling mechanisms involved in B1R and B2R mediated vasorelaxation, the
reactivity of aorta rings was first investigated. Our data suggest that prostaglandins are not
involved in the B1R and B2R agonist-induced vasorelaxation. However, the present data provide
strong evidence that NO-mediated stimulation of K+ channels is involved both in B1R- and B2R induced vasorelaxation. It is evident that, in particular, the large conductance Ca2+ sensitive K+
channels are involved. In addition, we also found the involvement of transient receptor potential
channels, specifically TRPC4, in vasorelaxation induced by kinins in both B1R and B2R transgenic
aorta. Since it has been shown that ACE-inhibitors such as enalapril (ENA) induce edema in
patients, we tested the chronic treatment of ENA in B2R-TGR animals, which may be a model for
spontaneous angioedema. In addition, the acute effect of the B2R antagonist Hoe140 was tested
in B2R-TGR with spontaneous edema. Our data revealed that ENA significantly increased
extravasations in some tissues like testis, stomach, heart, lung and kidney compared to the control
group. Furthermore, we observed that acute treatment of edemic B2R-TGR with the B2R
antagonist Hoe140 significantly decreased extravasations in the heart.
Since carboxypeptidase M (CPM) generates the agonists of B1R, we generated CPM knock-out rats
(CPM-KO). Besides kinins, CPM also metabolizes other proteins, peptides and several chemokines,
in particular CXCL12. In the bone marrow, CXCL12 affects the development and regulation of
hematopoietic stem cells and their mobilization. Using FACS, we observed a significant reduction
of B‐cells in CPM‐KO blood compared to controls, and the percentage of non‐classical monocytes
decreased and CD8+ T cells increased in CPM‐KO spleen. In CPM‐KO bone marrow, the percentage
of T cells, CD8+T cells and classical monocytes increased.
en
dc.description.abstract
Das Kallikrein‐Kinin‐System (KKS) besteht aus Kininogenen, Kallikreinen, Kininasen und Kininen. Eines der Hauptprodukte dieser Kaskade ist Bradykinin (BK). BK hat neben seinen kardioprotektiven Funktionen mehrere pathophysiologische Funktionen wie: Induktion der Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität und folglich Induktion von Angioödemen. Zwei Kinin-Rezeptoren wurden beschrieben; der induzierbare B1-Rezeptor (B1R) und der konstitutive B2-Rezeptor (B2R). Um ihre vaskuläre Funktion zu klären, haben wir transgene Ratten erzeugt, die entweder den B1R (B1R-TGR) oder B2R (B2R-TGR) ausschließlich auf dem Endothel überexprimieren. Bei etwa 10% der B2R-TGR beobachteten wir eine spontane Ödem Bildung zusammen mit einer schweren Pankreatitis. Zur Klärung der Beteiligung von Second-MessengerSystemen, K+- und Ca2+-Kanälen an den Signalmechanismen der B1R- und B2R-vermittelten Vasorelaxation, wurde zunächst die Reaktivität von Aortenringen untersucht. Unsere Daten legen nahe, dass Prostaglandine nicht an der durch B1R- und B2R-Agonisten induzierten Gefäßrelaxation beteiligt sind. Unsere Daten liefern jedoch starke Beweise dafür, dass die NOvermittelte Stimulation von K+-Kanälen sowohl an der B1R- als auch an der B2R-induzierten Vasorelaxation beteiligt ist. Es ist offensichtlich, dass besonders Ca2+-regulierte K+-Kanäle beteiligt sind. Darüber hinaus fanden wir auch die Beteiligung von transient receptor potential channels, insbesondere TRPC4, an der durch Kinine induzierten Vasorelaxation sowohl in der transgenen B1R- als auch in der B2R-transgenen Aorta. Da gezeigt wurde, dass ACE-Hemmer wie Enalapril (ENA) bei Patienten Ödeme induzieren, wurde die chronische Behandlung von ENA an B2R-TGR-Tieren getestet, die ein Modell für spontane Angioödeme sein können. Außerdem wurde die akute Wirkung des B2R-Antagonisten Hoe140 in B2R-TGR mit Spontanödem getestet. Unsere Daten zeigten, dass ENA die Permeabilität in einigen Geweben wie Hoden, Magen, Herz, Lunge und Niere im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte. Weiter beobachteten wir, dass die akute Behandlung von ödemischem B2R-TGR mit dem B2R-Antagonisten Hoe140 die Extravasation im Herzen signifikant verringerte. Da Carboxypeptidase M (CPM) die Agonisten für B1R generiert, haben wir CPM Knockout Ratten (CPM-KO) generiert. Neben Kininen metabolisiert CPM weitere Proteine, Peptide und verschiedene Chemokine, insbesondere CXCL12. Im Knochenmark beeinflusst CXCL12 die Entwicklung und Regulation von hämatopoetischen Stammzellen und deren Mobilisierung. Mit FACS beobachteten wir eine signifikante Reduktion von B-Zellen im CPM-KO Blut im Vergleich zu Kontrollen und der Anteil nicht-klassischer Monozyten nahm ab und CD8+ T-Zellen stiegen an in der CPM-KO Milz. Im CPM-KO Knochenmark stieg der Prozentsatz an T-Zellen, CD8+ T-Zellen und klassischen Monozyten.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
kallikrein-kinin system
en
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Functional analysis of components of the kallikrein-kinin system in genetically altered rat models
dc.contributor.gender
female
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2022-11-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-refubium-36493-4
dc.title.translated
Funktionsanalyse von Komponenten des Kallikrein-Kinin-Systems in genetisch veränderten Rattenmodellen
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
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