dc.contributor.author
Siegmund, Britta
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:17:22Z
dc.date.available
2006-12-28T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3641
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7841
dc.description
Gesamthabilitationsschrift
dc.description.abstract
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen stellen multifaktorielle
Krankheitsbilder dar. Im Mittelpunkt der Erkrankungen steht die Dysregulation
des mukosalen Immunsystems ausgelöst durch bestimmte Umweltfaktoren bei
vorliegender genetischer Prädisposition. Bei dieser Entzündungsreaktion wirkt
ein komplexes Mediatornetzwerk auf so genannte Effektorzellpopulationen, deren
Stimulation wesentlich für die beobachteten Veränderungen verantwortlich ist.
Für das Verständnis der Krankheitsbilder ist es essentiell sowohl den
Syntheseort als auch die Effektorzellen der einzelnen Mediatoren zu
identifizieren. Somit können zum einen die Interaktionen der einzelnen
Zellpopulationen besser verstanden werden, zum anderen werden mögliche
Kandidaten für therapeutische Interventionen identifiziert. Mit der
vorliegenden Habilitationsschrift sind zwei dieser Mediatoren in vivo mit
Hinblick auf die oben genannten Punkte charakterisiert und ihre Relevanz in
dem Mediatornetzwerk identifiziert worden: Zum einen der
Interferon-?-induzierende Faktor IL-18, ein Zytokin der IL-1-Superfamilie, zum
anderen Leptin, ein Hormon, welches aber aufgrund struktureller und
funktioneller Eigenschaften als Zytokin eingeordnet werden kann. Bei beiden
Mediatoren existierten Daten in der Literatur, die auf eine mögliche Rolle in
der intestinalen Entzündung hingewiesen haben. Für IL-18 war sowohl in vivo
als auch in vitro ein Synergismus mit IL-12 vorbeschrieben, einem Zytokin
dessen Blockade sowohl im Tiermodell der experimentellen Kolitis als auch bei
Morbus Crohn effektiv ist. Weiter waren erhöhte Konzentrationen für IL-18 in
entzündlichen Läsionen bei Patienten mit Morbus Crohn gezeigt. Von Leptin war
vorbeschrieben, dass es in vitro pro-inflammatorische Zytokine induzieren
kann, aber auch, dass Leptin-defiziente Tiere in anderen Entzündungsmodellen,
wie der Kollagen-induzierten Arthritis und der Autoimmunenzephalomyelitis
geschützt sind. Um die funktionelle Relevanz in vivo charakterisieren zu
können, wurden entweder Neutralisationsversuche durchgeführt oder aber
knockout-Tiere untersucht. Für IL-18 konnte zunächst analog zu der Situation
bei Patienten mit Morbus Crohn eine vermehrte Expression von IL-18 in
Abhängigkeit vom Schweregrad der intestinalen Entzündung beobachtet werden.
Als Hauptsyntheseorte wurden das Kolonepithel sowie die Gewebemakrophagen
identifiziert. Die Neutralisation mittels eines polyklonalen Antikörpers
führte makroskopisch und histologisch zu einer Suppression der Entzündung.
Dies war assoziiert mit einer verminderten Produktion pro-inflammatorischer
Zytokine, einer verminderten T-Zellaktivierung sowie eine Induktion von
Apoptose in den Lymphozyten der Lamina propria. IL-18 wird also in der
Entzündungsreaktion von lokalen Zellen, dem Kolonepithel und den
Gewebemakrophagen freigesetzt und übt dann einen synergistischen pro-
inflammatorischen Effekt insbesondere auf T-Zellen aus, assoziiert mit einer
Sekretion pro-inflammatorischer Mediatoren sowie einer anti-apoptotischen
Wirkung. Vergleichbare Effekte konnten für Leptin nachgewiesen werden, auch
wenn einige entscheidende Unterschiede zwischen den beiden Mediatoren
bestehen. So sind Leptin-defiziente Tiere in den Modellen der DSS- und der
TNBS-induzierten Kolitis geschützt. Aufgrund des adipösen Phänotyps wurde
zunächst ausgeschlossen, dass der Phänotyp selber für die beobachtete
Protektion verantwortlich ist. So konnte in der DSS-induzierten Kolitis die
Protektion durch adäquate Leptin-Substitution in den Leptin-defizienten Tieren
aufgehoben werden. Leptin-defiziente Mäuse wiesen eine verminderte
T-Zellaktivierung in der Lamina propria, eine Suppression der pro-
inflammatorischen Zytokine sowie eine verminderte Infiltration neutrophiler
Granulozyten auf. Grundsätzlich scheint also Leptin eine ähnliche Position in
der intestinalen Entzündungskaskade einzunehmen wie IL-18, doch war zunächst
unklar, ob der Effekt von Leptin wirklich direkt T-Zell-vermittelt ist, oder
ob es sich hierbei um einen sekundären Effekt handelt. Unter Einsatz des
Transfermodells der Kolitis konnte diese Frage beantwortet werden. Bei dem
Transfer von krankheitsinduzierenden T-Zellen aus Leptin-Rezeptor-defizienten
Tieren, war nach vier Wochen keine Kolitis zu erkennen, diese entwickelte sich
nur sehr verzögert. Das bedeutet, Leptin stellt einen wesentlichen
kostimulatorischen Faktor für die T-Zellaktivierung in der intestinalen
Entzündung dar. Erstmals konnte in den Arealen der Entzündung auch im Gewebe
eine lokale Leptin-Synthese durch Lymphozyten nachgewiesen werden.
Transferiert man jedoch krankheitsinduzierende T-Zellen aus Leptin-defizienten
Tieren, so kann bewiesen werden, dass dieses T-Zell-produzierte Leptin für den
Entzündungsprozess nicht von Bedeutung ist. Welche Konsequenzen können aus der
Einordnung der Mediatoren in das Netzwerk gezogen werden? Hier unterscheiden
sich die beiden Mediatoren. Bei IL-18 wurde, wie bereits in den Daten dieser
Arbeit vorgelegt, durch den Einsatz spezifischer ICE-Inhibitoren, die die
Aktivierung des inaktiven IL-18-Vorläuferproteins verhindern, ein möglicher
therapeutischer Ansatzpunkt untersucht. Diese Inhibitoren befinden sich
bereits in klinischen Studien für rheumatoide Arthritis und stellen somit eine
nahe liegende Interventionsstrategie bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen dar. Für Leptin konnten Adipozyten als Hauptproduzenten
identifiziert werden und T-Zellen der Lamina propria als Effektorpopulation.
Aufgrund der vielseitigen Wirkungen von Leptin erscheint eine systemische
Neutralisation als therapeutische Interventionsmöglichkeit nicht geeignet.
Interessanterweise konnte jedoch bei Patienten mit Morbus Crohn eine
Vermehrung des mesenterialen Fetts mit Hochregulation der entzündlichen
Mediatoren gezeigt werden. D. h. die Ergebnisse der vorgelegten Arbeit deuten
auf eine kritische Interaktion zwischen Fettgewebe und Immunsystem hin.
Weitere Arbeiten werden diese Verknüpfungen und ihre Relevanz im
Entzündungsprozess näher beleuchten.
de
dc.description.abstract
Chronic inflammatory bowel disease represents a group of multifactorial
diseases. The intestinal inflammation is characterized by a dysreglation of
the mucosal immune system which is induced by specific environmental as well
as genetic factors. As a consequence a variety of mediators modulate the
effector T cell population which plays a central role within the inflammatory
process. For the understanding of the disease as well as for the
identification of novel therapeutic target molecules it is crucial to identify
the source as well as the effector cell population for the mediators involved.
With the present work two mediators were characterized in vivo with regard to
the points described above: First the interferon-g-inducing factor IL 18, a
cytokine belonging to the IL 1 superfamiliy, and second, leptin, a hormone
which can due to functional and structural properties be classified as a
cytokine. For both mediators previous data suggested a role in intestinal
inflammation. For instance, IL 18 exerts in vivo as well as in vitro a
synergism with IL 12. It is well described that neutralization of IL 12
results in an amelioration of colitis in mice as well as in Crohn s disease in
humans. In addition, patients with Crohn s disease are characterized by an
increased expression of IL 18 at the site of inflammation. Leptin has been
described to induce pro-inflammatory cytokines in vitro. In addition leptin-
deficient mice were protected in other inflammation models such as collagen-
induced arthritis as well as autoimmune encephalomyelitis. To characterize the
functional role of both mediators in vivo either knockout animals or
neutralizing antibodies were applied. IL 18 expression at the site of
inflammation directly correlated with the severity of disease. IL-18 was
mainly produced by tissue macrophages as well as colonic epithelial cells.
Neutralisation of IL 18 resulted in macroscopic and histologic suppression of
the inflammatory process. This was associated with an inhibition of pro-
inflammatory cytokines, a reduced T cell activation in the lamina propria and
a parallel increase in apoptosis of these cells. Similar effects were observed
for leptin. Leptin-deficient mice were protected from DSS- as well as TNBS-
induced colitis. Leptin substitution completely reversed disease protection to
a susceptibility comparably to wild type mice. The protection in leptin-
deficient mice was associated with a decrease in pro-inflammatory cytokines.
The subsequent question was to identify the target cells within the mucosal
immune system for leptin. To answer this question the transfer model of
colitis was applied. When the disease-inducing cell population was purified
from leptin receptor-deficient mice, colitis development was significantly
delayed. Thus, leptin plays a crucial co-stimulatory factor for the T cell
stimulation triggering intestinal inflammation. Furthermore, locally
infiltrating T cells were identified to be able to produce leptin. However,
transfer of leptin-deficient disease-inducing T cells did not change the
development of colitis, allowing for the conclusion that adipocyte-derived
leptin and not T cell-derived leptin represents the key player for the
differences observed. Which consequences can be drawn from these findings?
Here is a significant difference for the two mediators studied. For IL 18 a
possible therapeutic target was characterized and by studying the ICE
inhibitor which suppresses IL 18 activation even a pharmacological class,
which is already in clinical studies for rheumatoide arthritis could be
identified. Thus the next step would be a clinical trial in Crohn s disease.
Adipocytes represent the critical source of leptin and T cells the main
effector cell population. Due to the pleiotropic effects of leptin within the
endocrine system neutralization as therapeutic intervention does not seem to
be feasible. Interestingly, patients with Crohn s disease are characterized by
a hypertrophy of the mesenteric fat. The data discussed now indicate in
addition a critical interaction between the mesenteric fat tissue and the
immune system. Further studies will have to shed more light on these
processes.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
intestinale Entzündung
dc.subject
interleukin-18
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Effektorphase der intestinalen Immunantwort: Regulation durch Interleukin-18
und Leptin
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Klaus Pfeffer
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Jürgen Schölmerich
dc.contributor.furtherReferee
-
dc.date.accepted
2006-04-25
dc.date.embargoEnd
2007-01-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002507-9
dc.title.subtitle
intestinale Immunantwort
dc.title.translated
Effector phase of the intestinal immune response: Regulatory function of
interleukin-18 and leptin
en
dc.title.translatedsubtitle
intestinal immune response
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002507
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2006/675/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000002507
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access