Synthese substituierter 4-(Indol-3-yl)Chinazoline - eine neue Klasse von EGFR- Tyrosinkinase-Inhibitoren

Abstract

Der EGF-Rezeptor spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Progression vieler epidermaler Tumore. Ein Grossteil dieser Tumore weist eine EGFR- Ueberexpression auf. Dadurch ist die Signaltransduktion innerhalb der Zelle gestoert, was zu vermehrter Proliferation, Angiogenese, Metastasierung und Invasion sowie zu verminderter Apoptosefähigkeit der Tumorzellen fuehrt. Aufgrund dessen sind der EGFR und seine Signalwege attraktive Angriffsziele für neue targetspezifische Krebstherapeutika. Bisher ist die Strukturvielfalt der EGFR-TK-Inhibitoren stark eingeschraenkt und bezieht sich auf verschieden substituierte 4-Anilinochinazoline. Dabei wird das Anilino-NH als essenziell für die Rezeptorbindung angesehen. Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und Optimierung verschieden substituierter 4-(Indol-3-yl)chinazoline als EGFR- TK-Inhibitoren. Bei diesen Verbindungen wurde anstatt des Anilinteils eine unterschiedlich substituierte Indolgrundstruktur eingebaut. Hierbei kam ein spezielles Syntheseverfahren zur Anwendung, das eine zweifelsfreie Moeglichkeit des Erhalts eines ganz bestimmten Substitutionsmusters garantiert. Die hervorragende EGFR-TK-Inhibition belegt, dass der Rezeptor an dieser Stelle flexibel sein muss. Daher ist die Wirkstoffklasse nicht nur wie bisher auf 4-Anilinochinazoline beschraenkt, sondern die 4-Anilino-Gruppe ist durch andere Strukturen ersetzbar. Dadurch werden neue Strukturvarianten für EGFR-TK-Inhibitoren moeglich. Die Verbindungen zeigen im ultravioletten Licht starke fluoreszierende Eigenschaften. Die starke Fluoreszenz und die exzellente EGFR-TK-Inhibition bieten eine zukunftsweisende Option für eine medizinisch/pharmazeutische Anwendung dieser Substanzklasse. So koennten 4-(Indol-3-yl)chinazoline als In-vitro-Diagnostika in Zellpraeparationen Wachstumsfaktor-Rezeptoren mithilfe der Fluoreszenz der gebundenen Substanz quantitativ kenntlich machen und damit im Hinblick auf eine für den Patienten abgestimmte Therapie hilfreich sein. Außerdem wurden die Substanzen einem Test auf Zytotoxizität an der MCF-7-Brustkrebszelllinie unterzogen. Teilweise wurden hierbei ganz hervorragende Resultate erzielt, die die des als Vergleich mitgefuehrten Zytostatikums Cisplatin bei weitem übertrafen. Daher werden die Verbindungen momentan an 60 weiteren Zelllinien am National Cancer Institut in den USA getestet. Durch diese neuen Erkenntnisse eroeffnet sich ein weites Feld für moderne und innovative EGFR-TK-Inhibitoren.

The development of tyrosine kinase inhibitors is a modern, innovative and promising area in the medicinal research. The aim of this present thesis was the syntheses and optimization of substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines, a new class of EGFR-tyrosine-kinase-inhibitors. The structures of the compounds represent a more fundamental change in the pharmacophore compared with the 4-anilinoquinazolines. Searching for cross-coupling processes, an interesting pathway was discovered, including hetarylations with help of Grignard compounds. In the main step prepared indolyl-magnesium compounds were converted with 4-chloroquinazolines to give 4-(indol-3-yl)quinazolines. The synthetic pathways are suitable to guarantee the desired halogen substitution pattern in the molecules. The synthesized compounds were tested for their In- vitro EGFR-tyrosine-kinase-inhibition and their cytotoxity at the MCF-7-cell line. Partly the results shows an excellent inhibition of the EGFR-tyrosine- kinase and outstanding cytotoxic qualities. Furthermore 4-(indol-3-yl)quinazolines show strong fluorescences in the ultraviolet light, comparable with quinine-sulphate. The results of the EGFR-tyrosine-kinase- inhibition, cytotoxity and fluorescence give this new substance-class a very interesting option in diagnostic fields and in treatment of EGFR-dependent tumors. The EGF-receptor appears more flexible, as assumed until now. Therefore more structure-variations in positon 4 of the quinazolines are possible to yield quite new structures of modern and innovative EGFR-tyrosine- kinase-inhibitors.