Given their crucial role in preserving the hemostatic balance, coagulation factors are of great interest in the context of both venous and arterial thrombosis. Recent laboratory work has indicated that a hypercoagulable state increases risk for ischemic events. Furthermore, first clinical trials have found that temporarily lowering Factor XI levels prevents clots without increasing bleeds in knee arthroplasty patients, which may make these factors attractive therapeutic targets in secondary prevention of ischemic stroke. My dissertation subprojects aimed to study the role of coagulation factors in neurovascular disease using existing observational datasets. As such, these clinical epidemiologic investigations provided important first insights in a cost-effective way. My work describes diverse aspects of the processes by which coagulation factors are implicated in neurovascular diseases, with each subproject characterized by a different study design and population. We identified genetic determinants of contact factor levels (High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Prekallikrein (PK), FXI and FXII) and probed their associations with vascular disease phenotypes in a case-control study. In addition to replicating known associations between single genetic variants and contact system factor levels, we identified two novel loci; one for PK antigen levels (KLKB1 rs4253243; βconditional=-12.38; 95% confidence interval (CI), -20.07 to -4.69) and one for HMWK antigen levels (KNG1 rs5029980; βconditional=5.86; 95%CI: 2.40 to 9.32). We estimated the effects of hypercoagulability on post-stroke outcomes in a cohort of 576 ischemic stroke patients. After controlling for confounding, compared with having low or normal levels, having high (>75th-percentile) FXI activity levels increased the hazard for the combined endpoint (recurrent stroke, myocardial infarction, or all-cause mortality) within three years of first ischemic stroke (Hazard Ratio (HR)=1.80, 95%CI: 1.09–2.98). High FVIII activity was also linked to worse outcomes (HR=2.05, 95%CI: 1.28–3.29), whereas high FXII activity was not (HR=0.86, 95%CI: 0.49–1.51). Finally, in a general population cohort of older persons, we found no evidence of a relevant contribution of factor VIII activity to the presence or worsening of white matter hyperintensities or cognitive performance over time. Each of these subprojects provided a substantial contribution to filling knowledge gaps in the field of hypercoagulability research. Taken together, this dissertation work contributes to a better understanding of genetic influences on coagulation factor levels as well as the longer-term effects of expressed hypercoagulability on outcomes among stroke patients and in a general population sample of older persons. My work concludes with a set of suggestions for future coagulation factor research, especially in the context of stroke, based on lessons learned during the process of synthesizing and critically evaluating my results.
Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der Aufrechterhaltung der hämostatischen Balance, sind Gerinnungsfaktoren im Zusammenhang mit venösen sowie arteriellen Thrombosen von großem Interesse. Neuere Laborergebnisse zeigten ein erhöhtes Risiko für ischämische Ereignisse durch einen hyperkoagulablen Zustand. Erste klinische Studien zeigten eine vielversprechende Wirkung gegen Thrombosen durch die temporäre Senkung des Gerinnungsfaktor-XI-Spiegels – ohne Erhöhung des Blutungsrisikos bei Knieendoprothese-Patient*innen. Diese Erkenntnis ist auch im Kontext der Sekundärprävention von Schlaganfällen von hoher Relevanz. Das Ziel meiner Dissertation war, in drei Teilprojekten die Rolle bestimmter Gerinnungsfaktoren zu untersuchen, die zur Hyperkoagulabilität bei neurovaskulären Erkrankungen beitragen. Die auf klinisch-epidemiologischen Fragestellungen basierenden Sekundäranalysen von Beobachtungsdatensätzen liefern wichtige Erkenntnisse für die Zielpopulationen in kosten-effektiver Weise. Im Rahmen meiner Dissertation wurden genetische Determinanten von Gerinnungsfaktoren des Contact-Activation-Systems (hochmolekulares Kininogen (HMWK), Präkallikrein (PK), Faktor XI und Faktor XII) identifiziert. Außerdem untersuchten wir ihre Assoziationen mit Phänotypen von vaskulären Erkrankungen in einer Fall-Kontroll-Studie. Zusätzlich zur Replikation bekannter Assoziationen zwischen einzelnen genetischen Varianten und den Spiegeln der Gerinnungsfaktoren identifizierten wir zwei neue Genloci: einen für den PK-Antigenspiegel (KLKB1 rs4253243; βadjustiert=-12,38; 95% Konfidenzintervall (KI): -20,07 bis -4,69) und einen für den HMWK-Antigenspiegel (KNG1 rs5029980; βadjustiert=5,86; 95%KI, 2,40 bis 9,32). Des Weiteren schätzten wir die Effekte von hohen Faktor-XI-, Faktor-XII- und Faktor-VIII-Aktivitätsspiegeln auf Langzeit-Outcomes in einer Kohorte von 576 Patient*innen mit ischämischem Schlaganfall. Im Vergleich zu niedrigen oder normalen Werten hatten Schlaganfallpatient*innen mit einer hohen FXI-Aktivität (>75. Perzentil) ein höheres Risiko für den kombinierten Endpunkt (rezidivierender Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Gesamtmortalität) innerhalb von drei Jahren (HR=1,80; 95%KI: 1,09 bis 2,98) nach Confounding-Adjustierung. Eine hohe FVIII-Aktivität war ebenfalls mit einem schlechteren Outcome verbunden (HR=2,05; 95%KI: 1,28 bis 3,29), eine hohe FXII-Aktivität hingegen nicht (HR=0,86; 95%KI: 0,49 bis 1,51). Schließlich fanden wir in einer Allgemeinbevölkerungskohorte älterer Personen keine Hinweise auf einen relevanten Beitrag des Faktor-VIII-Aktivitätsspiegels zur Präsenz von White Matter Hyperintensities oder verminderten kognitiven Funktionen und deren Verschlechterung im Zeitverlauf. Meine Arbeit schließt mit praktischen und methodischen Vorschlägen für zukünftige Forschung zu Gerinnungsfaktoren, insbesondere im Kontext des ischämischen Schlaganfalls, basierend auf den Erkenntnissen aus der Synthese und kritischen Bewertung meiner Ergebnisse.
