dc.contributor.author
Maurer, Martin
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:17:13Z
dc.date.available
2007-05-10T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3632
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7832
dc.description
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Patienten und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
Das Nijmegen Breakage Syndrom (NBS, OMIM 251260) ist eine seltene autosomal-
rezessive Krankheit aus der Gruppe der chromosomalen Instabilitätssyndrome.
Das klinische Erscheinungsbild ist gekennzeichnet durch eine Mikrozephalie und
einen Minderwuchs, ein vogelkopfartiges faziales Erscheinungsbild sowie eine
Defizienz des humoralen und zellulären Immunsystems. Krankheitsverursachend
sind Mutationen im NBS1-Gen auf Chromosom 8q21, das für ein Protein aus 754
Aminosäuren, Nibrin genannt, kodiert. Über 90 % der Patienten sind homozygot
für eine Deletion von 5 Basenpaaren, 657del5, im Exon 6. Hierbei handelt es
sich um eine slawische Gründer-Mutation, der überwiegende Anteil Betroffener
stammt daher aus Osteuropa. Nibrin ist Teil des
MRE11/RAD50/Nibrin-(MRN)-Proteinkomplexes, der in die DNA-Doppelstrangbruch-
Reparatur, die Zellzykluskontrolle und die Aufrechterhaltung der
Telomerstabilität einbezogen ist. NBS-Patienten weisen daher eine erhöhte
Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung und eine hohe Prädisposition
für maligne Tumoren, insbesondere Lymphome, auf. Eine erhöhte Tumordisposition
konnte auch für heterozygote Genträger nachgewiesen werden. Gegenstand der
Arbeit ist (1.) die Ermittlung der Prävalenz heterozygoter Genträger in zwei
Gegenden Deutschlands mit hohem bzw. niedrigen Anteil slawischer Bevölkerung,
(2.) die Ermittlung der Häufigkeit Heterozygoter unter Krebspatienten und (3.)
die Bestimmung der NBS1-Genkonstitution in den Tumoren heterozygoter
Individuen. 1\. Patienten mit dem Nijmegen Breakage Syndrom finden sich in
Deutschland gehäuft in Oberfranken und der Oberpfalz. Es wurde daher ein
Kollektiv Neugeborener aus der Region Bayreuth in Oberfranken auf Mutationen
im NBS1-Gen gescreent sowie als Kontrolle ein Kollektiv aus Berlin. Dabei
konnten unter 1056 Neugeborenen aus dem Raum Bayreuth 6 heterozygote Träger
der Mutation 657del5 (Frequenz 1:176) und 2 Individuen mit der Mutation R215W
(Frequenz 1:528) identifiziert werden. Unter den 990 Neugeborenen aus Berlin
fanden sich jeweils 1 heterozygoter Träger der Mutationen 657del5 und R215W
(Frequenzen jeweils 1:990). Insgesamt konnte damit ein ausgeprägter
Häufigkeitsunterschied Heterozygoter für die slawische Mutation 657del5 in
den beiden untersuchten deutschen Neugeborenenkollektiven festgestellt werden.
Die hohe Frequenz dieser Mutation unter den Bayreuther Neugeborenen entsprach
dabei dem hohen Bevölkerungsanteil slawischer Abstammung. 2\. Um
herauszufinden, ob heterozygote Träger von NBS1-Mutationen eine erhöhte
Disposition für maligne Tumore aufweisen, wurden insgesamt 589 erwachsene
polnische Tumorpatienten auf eine Heterozygotie für NBS1-Genmutationen im Exon
6 untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei konnten 5
heterozygote Träger der Mutation 657del5 und 4 Heterozygote der Mutation R215
identifiziert werden. Es wurde ein signifikant erhöhtes Risiko heterozygoter
657del5-Genträger für maligne Melanome nachgewiesen. Zudem war die Anzahl
heterozygoter Träger der Mutation R215W mit kolorektalem Karzinom und Hodgkin-
Lymphom signifikant erhöht. 3\. Um die Bedeutung der NBS1-Mutation 657del5 für
die Carcinogenese zu untersuchen, wurden in Tumorgeweben 8 Heterozygoter die
Anteile an Wildtyp- und 657del5-Allelen bestimmt. Das Vorliegen erhöhter
657del5-Allelanteile konnte durch die in der Mehrzahl der Tumoren
nachgewiesenen Polysomien der Chromosomen 8 erklärt werden, die bevorzugt das
657del5-Allel trugen. Als Folge davon liegt ein höherer Anteil des verkürzten
p70-Nibrin-Fragmentes vor, das zu einem funktionell eingeschränkten
MRN(p70)-Proteinkomplex führt. Die betreffenden Zellen sollten eine erhöhte
genomische Instabilität und damit eine höhere Wahrscheinlichkeit einer
malignen Entartung aufweisen.
de
dc.description.abstract
The Nijmegen Breakage Syndrome (NBS, OMIM #251260) is a rare autosomal
recessive disease that belongs to the group of chromosomal instability
syndromes. This syndrome is clinically characterized by microcephaly and
growth retardation, a bird-like facial appearance as well as
immunodeficiency involving the humoral and cellular systems. Mutations in the
NBS1 gene located on chromosome 8q21 are responsible for NBS. This gene
encodes a 754 amino acid protein called nibrin. More than 90 % of the patients
are homozygous for a 5-base pair deletion in exon 6 (657del5). This founder
mutation of Slavic origin affects mostly individuals from Eastern Europe.
Nibrin is part of the MRE11/RAD50/nibrin (MRN) protein complex, which is
involved in DNA double-strand break repair, cell cycle control, and
maintenance of telomere stability. Therefore, NBS patients show
hypersensitivity to ionizing radiation and predisposition for cancer,
especially lymphomas. A higher risk for tumors was also demonstrated for
heterozygous individuals. The aims of this study were: (1.) to determine the
prevalence of heterozygous carriers in two regions of Germany with a high and
a low percentage of Slavic population, respectively; (2.) to determine the
frequency of heterozygous individuals among cancer patients and (3.) to define
the NBS1 genotype of tumors from heterozygous individuals. 1\. Patients with
Nijmegen Breakage Syndrome are more frequently found in Upper Franconia and
Upper Palatinate than in other parts of Germany. Therefore, a newborn
screening for NBS1 mutations was performed for one group from Bayreuth (Upper
Franconia) and for a control group from Berlin. This revealed that 6
heterozygous carriers of the 657del5 mutation (frequency 1/176) and 2
individuals with the R215W mutation (frequency 1/528) were identified from
1056 newborns in the Bayreuth area. Only 1 heterozygous carrier of each
mutation 657del5 and R215W was found (frequencies 1/990 each) among the
990 newborns from Berlin. Comparing the two collectives of newborns, a marked
difference in the frequency of heterozygous carriers of the Slavic mutation ,
657del5, was detected. The high frequency of this mutation among the newborns
in the Bayreuth area corresponds to the large proportion of Slavic origin in
the population. 2\. To analyze if heterozygous carriers of the NBS1 mutations
show a higher predisposition for cancer, 589 adult Polish cancer patients were
studied to detect heterozygosity for NBS1 mutations in exon 6 and were
compared with a control group. As a result 5 heterozygous carriers of the
657del5 mutation and 4 heterozygous carriers of the R215 mutation were
identified. The risk for malignant melanomas was significantly higher for
heterozygous carriers of the 657del5 mutation. Furthermore, the incidence of
colorectal carcinoma and Hodgkin s lymphoma was significantly increased among
the heterozygous carriers of the R215W mutation. 3\. To study the significance
of the 657del5 mutation in the NBS1 gene in carcinogenesis, wild type and
657del5 alleles of tumor samples from 8 heterozygous patients were determined.
The majority of the tumors showed polysomy of chromosome 8, preferentially
carrying the 657del5 alleles, explaining the increased frequency of 657del5
alleles. Consequently the proportion of the truncated p70-nibrin fragment is
increased, leading to a reduced functionality of the MRN (p70) protein
complex. The affected cells should have a higher genomic instability and,
therefore, a predisposition to malignant degeneration.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Nijmegen Breakage Syndrome
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Das Nijmegen Breakage Syndrom - Häufigkeit und Tumorrisiko heterozygoter
Individuen
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Karl Sperling
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Detlev Schindler
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Peter Michael Kroisel
dc.date.accepted
2007-06-22
dc.date.embargoEnd
2007-07-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003062-4
dc.title.translated
The Nijmegen Breakage Syndrome - Frequency and Cancer Risk of Heterozygotes
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003062
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/330/
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FUDISS_derivate_000000003062
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dcterms.accessRights.openaire
open access