Der Schlaganfall stellt weltweit eine der häufigsten Todesursachen dar und führt häufig zu einer lebenslangen Behinderung und Hilfsbedürftigkeit im Erwachsenenalter, was die hohe sozioökonomische Bedeutung des Schlaganfalls bedingt. Jenseits rekanalisierender Maßnahmen sind jegliche Ansätze mit dem Ziel, in der Akutphase des Schlaganfalls medikamentös zu intervenieren gescheitert. Daher konzentriert sich die Schlaganfallforschung aktuell vor allem auf die subakute- sowie chronische Phase nach Schlaganfall (Endres et al., 2008). Insbesondere die Schädigung des Gefäßsystems spielt nach Schlaganfall eine entscheidende Rolle. Neuroprotektion und Regeneration durch Wiederherstellung und Stabilisierung der vaskulären Integrität stellen dabei sicherlich einen der vielversprechendsten Ansätze dar. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist bekanntermaßen ein hochpotenter proangiogener und neuroprotektiver Faktor. Jedoch wird beim Schlaganfall der Einfluss von VEGF aufgrund der VEGF vermittelten Störung der Blut-Hirn-Schranke, dadurch gesteigerter Ödementwicklung, erhöhter Inflammation und letztlich schlechterer Prognose sehr ambivalent diskutiert. Der Zeitpunkt sowie die Route der VEGF-Applikation scheint hier unter anderem eine entscheidende Rolle zu spielen (Hermann et al., 2009, Geiseler et al., 2018). Aus klinischer Sicht ist VEGF v.a. als Therapieansatz nach Schlaganfall hochinteressant. Ziel der Studie war daher, die Wirkung von VEGF auf das Schlaganfallvolumen und die Ödementwicklung sowie den Effekt auf das vaskuläre Umgestaltung nach Schlaganfall zu untersuchen. Methodisch wurde ein etabliertes Modell zur Okklusion der distalen Arteria cerebri media (dMCAO) benutzt. Ein einzigartiges bi-transgenes Mausmodell ermöglichte die konditionale und hirnspezifische VEGF-Expression, sog. GOF- Tiere sowie eine Inhibition von VEGF durch Expression eines Decoy-Rezeptors, sog. LOF- Tiere (Licht et al., 2011). VEGF wurde in der subakuten Phase nach Schlaganfall induziert bzw. geblockt. Das Schlaganfallvolumen wurde mittels MRT zum Zeitpunkt 24 h und 96 h bestimmt, die immunhistochemische Auswertung erfolgte zum Zeitpunkt 14 und 28 Tage nach Schlaganfall. Die Auswertung der MRT Untersuchungen zeigte weder Unterschiede in der Infarktgröße noch der Ödementwicklung zwischen den GOF- und LOF-Tieren. Die immunhistochemischen Auswertungen mit Ki67/CD31 zeigten dahingegen in den GOF-Tieren in allen Hirnarealen und unabhängig von der Hemisphäre einen signifikanten Anstieg an proliferierenden Endothelzellen und somit eine signifikant erhöhte Dichte an Blutgefäßen. In LOF-Tieren blieb das Gefäßnetz trotz VEGF- Blockade erhalten und so fanden sich zu den Kontrolltieren keine signifikanten Unterschiede in der Gefäßdichte. Die Auswertung von CD31- sowie Desmin-positiven Zellen zeigte sowohl kortikal, als auch striatal eine hohe Perizyten-Endothelzell-Interaktion und somit Dichtigkeit der Gefäße. Unterschiede zwischen den Zeitpunkten 14 und 28 Tage nach Schlaganfall zeigten sich nicht. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass die VEGF Überexpression in der subakuten Phase nach Schlaganfall weder die Läsionsgröße noch Ödementwicklung negativ beeinflusst. Mit dem hier vorgestellten multimodalen Ansatz konnte gezeigt werden, dass VEGF zu einem robusten proangiogenen Effekt führt, einhergehend mit einer hohen Perizyten-Endothelzell-Interaktion. Die Gabe von VEGF in der subakuten Phase nach Schlaganfall kann daher als ein vielversprechender therapeutischer Ansatz angesehen werden.
Stroke is among the most common causes of death and morbidity worldwide. As stroke very often leads to lifelong disability, its socioeconomic burden is highly relevant. So far, beyond actions for recanalization, any type of approach going on for drug intervention in the acute phase of stroke failed. Therefore, stroke research is currently concentrating on the subacute and chronic phase after stroke (Endres et al., 2008). The damage and impairment of the vascular system plays an important role after stroke. Thus, neuroprotection and regeneration via restoration and stabilisation of the vascular integrity are certainly among the most promising approaches. The vascular endothelial growth factor (VEGF) is a well known highly potent proangiogenic and neuroprotective factor. However, VEGF may also cause disturbances of the blood brain barrier, increased edema development, aggravate inflammation and finally may be associated with a poorer outcome in ischemic stroke. This causes conflicting discussions about the effects of VEGF. The time point as well as the route of VEGF application seem to play an important role for VEGF mediated effects (Hermann et al., 2009, Geiseler et al., 2018). From a clinical point of view, VEGF is highly interesting as a therapeutic approach especially after stroke. The aim of the study was to investigate the effect of VEGF on stroke volume, edema development as well as the effect on vascular remodelling in the subacute phase after stroke. A unique bi-transgenic mouse model enabled the conditional and brain specific VEGF expression in so called GOF animals while the inhibition of VEGF through the expression of a decoy receptor in so called LOF animals (Licht et al., 2011). Distal middle cerebral artery occlusion (dMCAO) was induced using a well established murine model. VEGF was induced or blocked in the subacute phase after stroke. The stroke volume was assessed by magnetic resonance imaging (MRI) 24 and 96 hours after ischemia. Immunohistochemical analysis was performed 14 and 28 days after stroke. The analysis of the MRI studies showed neither a difference between the infarct size nor the evolution of edema between GOF and LOF animals. The immunohistochemical analysis with Ki67/CD31 in GOF animals revealed a significant increase in proliferating endothelial cells in all brain areas and a significant higher number of vessels. Despite the VEGF-blockage in LOF animals the vascular network maintained unchanged comparing the number of vessels from LOF and control animals. Analysis of CD31 and desmin positive cells showed very high pericyte and endothelial cell interaction and thus no leaky vessels. This was observed in the cortex as well as in the striatum. There were no differences between the time points 14 and 28 days after stroke. In summary the results of this study show that VEGF overexpression in the subacute phase after stroke does neither influence the size of the ischemic lesion nor the evolution of edema in a negative way. With the presented multimodal approach it was possible to clearly show that VEGF induces a robust proangiogenic effect. The administration of VEGF in the subacute phase after stroke is a promising therapeutical approach.
