Injuries to the central nervous system have debilitating consequences for affected individuals, since neuronal regeneration, tissue repair and remodeling are limited. In order to avoid spreading of inflammation and neurodegeneration, astrocytes initiate a program termed ‘reactive astrogliosis’ and form an astrocytic scar at the injury site. Here, we investigated the role of the actin-binding protein Drebrin during reactive astrogliosis. We show that Drebrin is not expressed in astrocytes under physiological conditions, but is upregulated in astrocytes in vitro and in vivo upon injury. Genetic deletion of Drebrin leads to impaired polarization of scar-forming astrocytes in the short term and abolishes astrocyte reactivity in the long term. This defective astrocytic scar formation in Drebrin deficient mice is accompanied by excessive neurodegeneration in vivo. At the cellular level, we show that Drebrin switches actin homeostasis from branched ARP2/3-dependent actin arrays to microtubule-compatible scaffolds. This organization of the actin cytoskeleton by Drebrin, in turn, allows for the formation of Rab8-positive tubular endosomes which extend along microtubules. Drebrin deficient astrocytes fail to form Rab8+ tubular compartments upon injury due to excessive ARP2/3 activity and thus, branched actin networks do not support the extension of Rab8+ tubular endosomes along microtubules. We further show that Rab8+ tubular endosomes serve as a trafficking compartment for astrogliosis-mediating focal adhesion proteins, as Drebrin deficient astrocytes show impaired localization of β1-Integrin. In conclusion, we establish a novel role for the actin-binding protein Drebrin in injury-induced membrane trafficking and demonstrate the importance of Drebrin for astrocyte-mediated neuroprotection after traumatic brain injury in mice.
Verletzungen des zentralen Nervensystems (ZNS) haben für Betroffene schwerwiegende Folgen, da die neuronale Regeneration, Gewebereparatur und Geweberemodellierung im ZNS eingeschränkt sind. Um eine Ausbreitung von Inflammation und Neurodegeneration zu verhindern, leiten Astrozyten ein Programm ein, mit dessen Hilfe an der Verletzungsstelle eine astrozytäre Narbe gebildet wird. Durch diese sogenannte ‚reaktive Astrogliose‘ können Schäden lokal begrenzt und das gesunde Gehirngewebe vor schädlichen Einflüssen geschützt werden. In dieser Arbeit untersuchen wir die Rolle des Aktin-bindenden Proteins Drebrin während der reaktiven Astrogliose. Wir zeigen, dass Drebrin unter physiologischen Bedingungen nicht in Astrozyten exprimiert wird, sondern bei Verletzung in Astrozyten in vitro und in vivo hochreguliert wird. Die genetische Deletion von Drebrin führt kurzfristig zu einer gestörten Polarisation narbenbildender Astrozyten und hebt langfristig die Astrozytenreaktivität auf. Diese defekte astrozytäre Narbenbildung bei Drebrin-defizienten Mäusen wird in vivo von exzessiver Neurodegeneration begleitet. Auf der zellulären Ebene zeigen wir, dass Drebrin die Aktinhomöostase dahingehend beeinflusst, dass statt ARP2/3-abhängiger Aktin-Arrays Mikrotubuli-kompatible Aktin-Strukturen gebildet werden. Diese Organisation des Aktin-Zytoskeletts durch Drebrin ermöglicht wiederum die Bildung von Rab8-positiven tubulären Endosomen, die sich entlang von Mikrotubuli erstrecken. Drebrin-defiziente Astrozyten können aufgrund einer übermäßigen ARP2/3-Aktivität keine Rab8+-tubulären Kompartimente bilden, da verzweigte Aktinnetzwerke die Verlängerung von Rab8+-tubulären Endosomen entlang der Mikrotubuli verhindern. Wir zeigen weiterhin, dass Rab8+ tubuläre Endosomen als Transportkompartiment für Astrogliose-mediierende fokale Adhäsionsproteine dienen, da Drebrin-defiziente Astrozyten eine beeinträchtigte Lokalisation von β1-Integrin aufweisen. Zusammenfassend zeigen wir hier eine zuvor noch nicht bekannte Rolle von Drebrin für die Astrozyten-abhängige Neuroprotektion nach traumatischen Hirnverletzungen bei Mäusen, die auf Drebrins Funktion während des verletzungsinduzierten Membrantransport in Astrozyten zurückzuführen ist.
